LINAGLIPTIN (LINAGLIPTIN)

Линаглиптин е перорален хипогликемичен агент, който има способността да инхибира ензима дипептидил петитаза-4. Този ензим е активен участник в процеса на инактивиране на хормоните на инкретините.

Такива хормони в човешкото тяло са глюкапептид-1 и глюкозозависим инсулинотропен полипептид. Тези биоактивни съединения се разграждат бързо от ензима.

И двата вида инкретин осигуряват стабилността на функционирането на процесите, отговорни за поддържането на нивата на глюкозата на ниво, което осигурява нормалното функциониране на цялото тяло.

Състав и лекарствена форма на лекарството

Най-популярното лекарство, съдържащо линаглиптин, е лекарството със същото име..

Съставът на лекарството включва основната активна съставка - линаглиптин. Една доза от лекарството съдържа 5 mg активна съставка.

В допълнение към основната активна съставка, в състава на лекарството са включени допълнителни елементи.

Спомагателните елементи в състава на лекарството са както следва:

  1. Манитол.
  2. Преджелатинизирано нишесте.
  3. Царевично нишесте.
  4. Коловидон.
  5. Магнезиев стеарат.

Лекарството е специална филмирана таблетка.

Специалната обвивка на всяка таблетка съдържа следните компоненти:

  • капка розово;
  • хипромелоза;
  • титанов диоксид;
  • талк;
  • макрогол 6000;
  • железен оксид червен.

Лекарството се предлага под формата на заоблени таблетки. Таблетките са със скосени ръбове и са покрити с филм. Обвивката на таблетките е светлочервена. Черупката е гравирана със символа на производителя BI от едната повърхност и D5 от другата.

Таблетките се предлагат в блистерни опаковки по 10 броя всяка. Блистерите са опаковани в картонена кутия. Всяка такава опаковка съдържа 3 блистера. Не забравяйте да включите инструкции за употребата на лекарството във всяка опаковка на лекарството.

Съхранението на лекарството трябва да се извършва на тъмно място при температури не по-високи от 25 градуса по Целзий.

Мястото, където се съхранява лекарственият продукт, трябва да бъде недостъпно за деца. Срокът на годност на лекарството е 3 години..

Фармадинамика и фармацинетика на лекарствения продукт

След перорално приложение в тялото, линаглиптин активно се свързва с дипептидил пептидаза-4.

Образуваната комплексна връзка е обратима. Свързването на ензима с линаглиптин води до увеличаване на концентрацията на инкретини в организма и допринася за запазването на тяхната активност за по-дълъг период.

Резултатът от действието на лекарството е намаляване на производството на глюкагон и увеличаване на секрецията на инсулин, а това от своя страна гарантира нормализирането на нивото на глюкозата в човешкото тяло..

Когато се използва Linagliptin, надеждно е установено намаляване на глюкозилирания хемоглобин и намаляване на глюкозата в кръвната плазма.

След прием на лекарството, той бързо се абсорбира. Максималната концентрация на лекарството в плазмата се достига 1,5 часа след приложението.

Намаляването на съдържанието на линаглиптин настъпва в две фази. Полуживотът е дълъг и е около 100 часа. Това се дължи на факта, че лекарството образува стабилен комплекс с ензима DPP-4. Поради факта, че връзката с ензима е обратима, натрупването на лекарството в тялото не се случва.

В случай на използване на линаглиптин в концентрация от 5 mg на ден, еднократна стабилна концентрация на активното вещество на лекарството се постига в тялото на пациента след приемане на 3 дози от лекарството.

Абсолютната бионаличност на лекарството е около 30%. Ако Linagliptin се приема едновременно с храна, богата на съдържание на мазнини, тогава такава храна няма значителен ефект върху усвояването на лекарството..

Елиминирането на лекарството от тялото се извършва главно през червата. Около 5% се екскретират през пикочната система чрез бъбреците.

Показания и противопоказания за употребата на лекарството

Индикацията за употребата на Linagliptin е наличието на захарен диабет тип 2 при пациента..

При провеждане на монотерапия, линаглиптин се използва при пациенти с недостатъчен контрол на гликемичното ниво в организма чрез диета и упражнения.

Препоръчва се употребата на лекарството, ако пациентът има непоносимост към метформин или ако има противопоказания за употребата на метформин поради развитието на бъбречна недостатъчност при пациента.

Лекарството се препоръчва за използване при провеждане на двукомпонентна терапия в комбинация с метформин, производни на сулфонилурея или тиазолидиндион, ако се установи, че използването на диетична терапия, упражнения и монотерапия с тези лекарства е неефективно.

Разумно е да се използва линаглиптин като компонент на трикомпонентна терапия, ако диета, упражнения, монотерапия или двукомпонентна терапия не са дали положителен резултат..

Възможно е да се използва лекарството в комбинация с инсулин, по време на многокомпонентна терапия на захарен диабет, при липса на ефект от използването на диета за физически упражнения и многокомпонентна терапия без инсулин

Основните противопоказания за употребата на лекарството са:

  • присъствието в тялото на пациент със захарен диабет тип 1;
  • развитие на диабетна кетоацидоза;
  • По време на бременност и кърмене;
  • възрастта на пациента е по-малка от 18 години;
  • наличието на свръхчувствителност към действието върху тялото на някой от компонентите на лекарството.

Линаглиптин е строго забранено да се използва по време на бременност и кърмене. Това се дължи на факта, че активното вещество, когато попадне в кръвта на пациента, е в състояние да преодолее плацентарната бариера, а също така по време на кърмене може да проникне в кърмата.

Ако е абсолютно необходимо да се използва лекарството по време на кърмене, кърменето трябва да се спре незабавно..

Инструкции за употреба на лекарството

Инструкциите за употреба на лекарството показват, че Linagliptin се използва за лечение на захарен диабет тип 2 в доза от 5 mg веднъж дневно, което представлява една таблетка. Лекарството се приема през устата.

Ако времето за приемане на лекарството е пропуснато, то трябва да се вземе веднага щом пациентът си спомни това. Забранено е да се приема двойна доза от лекарството.

При прием на лекарството, в зависимост от индивидуалните характеристики, могат да се появят някои странични ефекти.

Нежеланите реакции, които се появяват в тялото на пациента, могат да засегнат:

  1. Имунната система.
  2. Дихателната система.
  3. Стомашно-чревна система.

Освен това е възможно тялото да развие инфекциозни заболявания като назофарингит..

Когато използвате Linagliptin в комбинация с метформин, могат да се появят следните нежелани реакции:

  • появата на свръхчувствителност;
  • появата на кашлица;
  • развитие на панкреатит
  • появата на инфекциозни заболявания.

В случай на използване на лекарството в комбинация с последно поколение сулфонилурейни производни е възможно развитието на функционални нарушения в организма:

  1. Имунната система.
  2. Метаболитни процеси.
  3. Дихателната система.
  4. Стомашно-чревния тракт.

В случай на употреба на Linagptin в комбинация с Pioglipazone, в организма може да се наблюдава развитието на следните нарушения:

  • появата на свръхчувствителност;
  • хиперлипидемия при захарен диабет;
  • появата на кашлица;
  • Панкреатит;
  • инфекциозни заболявания;
  • качване на тегло.

Когато се използва в хода на лечението, Linagliptin в комбинация с инсулин, могат да се развият следните нежелани реакции в тялото на пациента:

  1. Развитие на свръхчувствителност в организма.
  2. Появата на кашлица и нередности в дихателната система.
  3. От страна на храносмилателната система може да се появи панкреатит и запек.
  4. Възможна е появата на инфекциозни заболявания.

Ако Linagliptin се използва за лечение на захарен диабет тип 2 в комбинация с метформин и производни на сулфонилурея, свръхчувствителност, хипогликемия, поява на кашлица, поява на признаци на панкреатит и увеличаване на телесното тегло в тялото.

В допълнение към тези странични ефекти е възможно пациентът да развие и развие ангиоедем, уртикария, остър панкреатит и кожен обрив..

В случай на предозиране трябва да използвате обичайните мерки, насочени към поддържане на тялото.

Такива мерки са отстраняването на лекарството от тялото и провеждането на симптоматична терапия..

Взаимодействие на Linagliptin с други лекарства

Когато се приема едновременно в комплекс от метформин 850 с линаглиптин, настъпва клинично значимо намаляване на нивото на захарите в тялото на пациента.

Фармацевтиката на лекарството, когато се използва в комбинация с последно поколение сулфонилурейни производни, практически няма значителни промени.

Когато се използва за комплексно лечение на тиазолидиндиони, няма значителни промени във фармацинетиката. Това показва, че линаглиптин не е инхибитор на CYP2C8..

Употребата на Ритонавир в комплексното лечение не води до клинично значими промени във фармакодинамиката и фармацинетиката на линаглиптин.

При многократна употреба на Linagliptin заедно с Rifampicin води до известно намаляване на активността на лекарството

Линаглиптин е противопоказан при лечение на захарен диабет тип 1 или при диабетна кетоацидоза.

Честотата на хипогликемия в тялото на пациента по време на монотерапия е практически минимална..

Вероятността от развитие на хипергликемия се увеличава, ако Linagliptin се използва заедно с лекарства, които са последно поколение сулфонилурейни производни. Поради тази причина трябва да се обърне специално внимание при комплексно лечение.

Ако е необходимо, дозата на приетите лекарства трябва да се коригира, за да се предотврати развитието на признаци на хипогликемия.

Употребата на Linagliptin не влияе върху вероятността от усложнения в работата на сърдечно-съдовата система.

Линаглиптин може да се използва за лечение на захарен диабет при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Когато се използва Linagliptin, се осигурява значително намаляване на съдържанието на гликозилиран хемоглобин и глюкоза на гладно.

В случай на подозрение за развитието на панкреатит в организма, употребата на лекарството трябва незабавно да се спре..

Прегледи на лекарството, неговите аналози и цена

Лекарството, което съдържа линаглиптин, има международно търговско наименование Trajenta.

Производителят на лекарството е Boehringer Ingelheim Roxanne Inc., разположен в САЩ. Освен това лекарството се произвежда в Австрия. Лекарството се отпуска от аптеките въз основа на рецепта, издадена от лекуващия лекар.

Отзивите на пациентите за лекарството най-често са положителни. Отрицателните отзиви най-често се свързват с употребата на лекарството в нарушение на инструкциите за употреба, което причинява предозиране или поява на изразени странични ефекти.

Цената на лекарството има различна стойност в зависимост от производителя, дистрибутора и региона, където лекарството се продава в Русия..

Линаглиптин 5 mg № 30, произведен от Boehringer Ingelheim Roxanne Inc., САЩ в Русия, има средна цена около 1760 рубли.

Линаглиптин в таблетки от 5 mg в опаковка от 30 броя, произведени в Австрия на територията на Руската федерация, има средна цена в диапазона от 1648 до 1724 рубли.

Аналози на лекарството Trajenta, което съдържа линаглиптин, са Januvia, Onglisa и Galvus. Тези лекарства съдържат различни активни съставки, но ефектът им върху организма е подобен на този, който Trajenta има върху тялото..

Видеото в тази статия ще ви разкаже повече за лекарствата за диабет..

Предател

Състав

1 таблетка линаглиптин 5 mg.

Манитол, царевично нишесте, магнезиев стеарат, коповидон - като помощни вещества.

Формуляр за освобождаване

Филмирани таблетки 5 mg 30 бр.

фармакологичен ефект

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Перорално лекарство за понижаване на захарта. Той е инхибитор на ензима DPP-4, който инактивира хормоните инкретини GLP-1 и GIP, които участват в регулирането на метаболизма на въглехидратите: те увеличават секрецията на инсулин, намаляват нивото на гликемия и потискат производството на глюкагон. Действието на тези хормони е краткотрайно, тъй като те се разграждат от ензим. Линаглиптин се свързва обратимо с DPP-4, което води до дългосрочно запазване на активността на инкретините и повишаване на техните нива. Употребата му при захарен диабет тип II води до намаляване на гликозилирания хемоглобин, нивата на кръвната глюкоза на гладно и след натоварване с храна след 2 часа.

Когато се приема с метформин, се наблюдава подобрение на гликемичните параметри, докато телесното тегло не се променя. Комбинацията с производни на сулфонилурея води до значително намаляване на нивото на гликозилиран хемоглобин.

Лечението с линаглиптин не повишава сърдечно-съдовия риск (миокарден инфаркт, сърдечно-съдова смърт).

Фармакокинетика

Когато се прилага перорално, той се абсорбира бързо и Cmax се определя след 1,5 часа.Концентрацията намалява на две фази. Приемът на храна не влияе на фармакокинетиката. Бионаличността е 30%. Само малка част от лекарството се метаболизира. Около 5% се екскретира с урината, останалите (около 85%) през червата. За всяка степен на бъбречна недостатъчност не е необходимо да се променя дозировката. Също така не се изисква промяна на дозата при чернодробна недостатъчност от каквато и да е степен. Фармакокинетичните проучвания при деца не са проучвани.

Показания за употреба

  • като монотерапия при непоносимост към метформин или при наличие на противопоказания за употребата му (бъбречна недостатъчност);
  • като двукомпонентно лечение със сулфонилурейни производни, метформин или тиазолидиндион, монотерапията с тези лекарства не е ефективна;
  • като тройна терапия с производни на метформин и сулфонилурея;
  • като двупосочна терапия с инсулин;
  • като многокомпонентна терапия с инсулин + пиоглитазон или метформин или производни на сулфонилурея.

Противопоказания

  • Кетоацидоза;
  • захарен диабет тип I;
  • възраст до 18 години;
  • бременност;
  • кърмене;
  • свръхчувствителност.

Странични ефекти

Ако лекарството се използва като монотерапия, то рядко причинява:

Хипогликемията е често срещана в комбинираната терапия. Рядко - запек, панкреатит, кашлица. Много редки - ангиоедем, назофарингит, уртикария, наддаване на тегло, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия.

Trajenta, инструкция за приложение (Начин и дозировка)

Прилага се перорално по 5 mg веднъж дневно. Лекарството може да се приема по всяко време на деня.

Както бе споменато по-рано, коригиране на дозата не се извършва в случай на нарушена чернодробна, бъбречна функция и при възрастни хора.

Не приемайте двойна доза, ако пропуснете една доза.

Предозиране

Случаите на предозиране не са описани. Дори приемането на лекарството в доза от 600 mg по време на клинични изпитвания се понася добре и не причинява странични ефекти.

В случай на евентуално предозиране е необходимо да се вземат обичайните мерки: отстраняване на неабсорбираното лекарство (измиване на стомаха, червата, прием на сорбенти), предписване на симптоматична терапия.

Взаимодействие

Едновременната употреба на метформин, дори в доза, по-висока от терапевтичната, не води до значителни промени във фармакокинетиката на двете лекарства..

Едновременното приложение с пиоглитазон не повлиява значително фармакокинетичните параметри на двете лекарства.

Фармакокинетиката на това лекарство не се променя, когато се използва с Glibenclamide, но има клинично незначително намаление на Cmax на glibenclamide с 14%. Също така не се очакват клинично значими взаимодействия с други производни на сулфонилурея..

Едновременното приложение на ритонавир увеличава стойностите на Cmax на линаглиптин с 3 пъти, което не е значително и не изисква промяна на дозата.

Комбинираната употреба на рифампицин води до намаляване на Cmax на линаглиптин, поради което клиничната му ефективност остава, но не се проявява напълно.

Едновременната употреба на Digoxin не засяга неговата фармакокинетика.

Това лекарство има малък ефект върху фармакокинетиката на симвастатин, но няма нужда да се променя дозата..

Линаглиптин не променя фармакокинетиката на пероралните контрацептивни лекарства.

Условия за продажба

Отпуска се по лекарско предписание.

Условия за съхранение

Температура на съхранение до 25 ° C.

Срок на годност

Аналози Trajety

Лекарство, което има същата активна съставка - линаглиптин.

Лекарства от същата група Saxagliptin, Alogliptin, Sitagliptin, Vildagliptin имат подобен ефект.

Отзиви за Trajent

DPP-4 инхибиторите, към които принадлежи лекарството Trajenta, имат не само изразен антихипергликемичен ефект, но и високо ниво на безопасност, тъй като те не причиняват хипогликемични състояния и наддаване на тегло. В момента тази група лекарства се счита за най-обещаваща при лечението на диабет тип II..

Високата ефективност при различни режими на лечение е потвърдена от много международни проучвания. За предпочитане е да ги предписвате в началото на лечението на диабет тип II или в комбинация с други лекарства. Те често се предписват вместо сулфонилурейни производни при пациенти, склонни към хипогликемични състояния..

Има мнения, че лекарството под формата на монотерапия е предписано за инсулинова резистентност и повишено тегло. След 3-месечен курс се забелязва значителна загуба на тегло. Повечето отзиви са от пациенти, получили това лекарство като част от комплексна терапия. В тази връзка е трудно да се оцени ефективността и безопасността на антихипергликемичната терапия, тъй като е възможно влиянието на други лекарства. Всички отбелязват положителен ефект върху теглото - отбелязва се намаляване, което е много важно при диабет.

Лекарството е предписано на пациенти на различна възраст, включително възрастни хора, и при наличие на чернодробна, бъбречна патология и заболявания на сърдечно-съдовата система. Най-честият неблагоприятен лекарствен ефект е назофарингитът. Потребителите отбелязват високата цена на лекарството, което ограничава приема му, особено за пенсионерите.

Търговци на цени, къде да купят

Можете да закупите Trajenta в много аптеки в Москва и други градове.

Цената на 30 таблетки от 5 mg е 1450 - 1756 рубли.

ТРАЖЕНТА®

Инструкции

  • Руски
  • қazaқsha

Търговско наименование

ТРАЖЕНТА®

Международно непатентовано име

Доза от

Филмирани таблетки 5 mg

Състав

Една таблетка съдържа

активно вещество - линаглиптин 5 mg,

помощни вещества: манитол, прежелатинизирано нишесте, царевично нишесте, коповидон, магнезиев стеарат,

Корпус на Opadray® розов (02F34337): хипромелоза 2910, титанов диоксид (E 171), талк, макрогол 6000, железен (III) оксид червен (E 172).

Описание

Кръгли таблетки с двойно изпъкнала повърхност, скосени ръбове, покрити със светло червено, гравирани със символа BI от едната страна и гравирани „D5“ от другата страна.

Фармакотерапевтична група

Понижаващи захарта лекарства за перорално приложение. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DRP-4). Линаглиптин.

ATX код A10BH05

Фармакологични свойства

Фармакокинетика

След прием на линаглиптин перорално в доза от 5 mg, лекарството се абсорбира бързо, пикови плазмени концентрации (среден Tmax) се достигат след 1,5 часа. Плазмените концентрации на линаглиптин се намаляват трифазно. Крайният полуживот е дълъг (повече от 100 часа), което се дължи главно на интензивното, стабилно свързване на линаглиптин с DPP-4 и не води до натрупване на лекарство. Ефективният полуживот за натрупване на линаглиптин след многократно приложение на линаглиптин в доза от 5 mg е приблизително 12 часа. След еднократна доза линаглиптин в доза от 5 mg се постигат стабилни плазмени концентрации след третата доза, докато AUC (площта под кривата концентрация-време) на линаглиптин в плазмата се увеличава с около 33% в сравнение с първата доза. Коефициентите на вариация на фармакокинетичните параметри за AUC на линаглиптин са малки (12,6% и 28,5%).

Фармакокинетиката на линаглиптин е нелинейна, общата AUC на линаглиптин в плазмата се увеличава по-малко в зависимост от дозата, отколкото несвързаната AUC, която се увеличава пропорционално на дозата. Фармакокинетиката на линаглиптин при здрави хора и пациенти със захарен диабет тип 2 (диабет тип 2) е сходна.

Абсорбция: Абсолютната бионаличност на линаглиптин е приблизително 30%. Приемът на линаглиптин заедно с диета с високо съдържание на мазнини увеличава времето за достигане на Cmax с 2 часа и води до намаляване на Cmax с 15%, но не засяга AUC0-72 часа. Няма клинично значима промяна в Cmax и Tmax, поради което линаглиптин може да се използва независимо от приема храна.

Разпределение: Средният обем на разпределение в стационарно състояние след еднократна доза от 5 mg интравенозно е приблизително 1110 литра, което показва интензивно тъканно разпределение. Свързването на линаглиптин с плазмените протеини зависи от концентрацията на лекарството и намалява от 99% при 1 nmol / L до 75-89% при> 30 nmol / L, което показва насищане на свързването с DPP-4 с увеличаване на концентрацията на линаглиптин. При високи концентрации на линаглиптин и пълно насищане на DPP-4, 70-80% от линаглиптин се свързва с други плазмени протеини (не DPP-4) и 20-30% в свободна плазма.

Метаболизъм и екскреция: малка част от лекарството, попаднало в тялото, се метаболизира. Преобладаващият път на екскреция през червата е около 80%, а 5% от линаглиптин се екскретира с урината.

Бъбречният клирънс е приблизително 70 ml / min.

Специални групи пациенти

Пациенти с бъбречно увреждане: При пациенти с някаква степен на бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата на линаглиптин. Леката бъбречна недостатъчност не засяга фармакокинетиката на линаглиптин при пациенти с диабет тип 2.

Пациенти с чернодробно увреждане: При пациенти с чернодробно увреждане от каквато и да е степен (класове A, B и C според класификацията на Child-Pugh) не се налага корекция на дозата на линаглиптин.

Не се изисква корекция на дозата въз основа на пол, индекс на телесна маса (ИТМ), раса или възраст.

Деца: не са провеждани проучвания за фармакокинетиката на линаглиптин при деца.

Фармакодинамика

Линаглиптин е инхибитор на ензима DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, EC 3.4.14.5), който участва в инактивирането на инкретинови хормони - глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP). Тези хормони бързо се разрушават от ензима DPP-4. И двата инкретина участват във физиологичната регулация на хомеостазата на глюкозата. Базалното ниво на инкретиновата секреция през деня е ниско; бързо се повишава след хранене. GLP-1 и GIP подобряват биосинтеза и секрецията на инсулин от бета клетки на панкреаса при нормални и повишени нива на глюкоза в кръвта. В допълнение, GLP-1 намалява секрецията на глюкагон от панкреатичните алфа клетки, което води до намаляване на производството на глюкоза в черния дроб..

Линаглиптин ефективно и обратимо се свързва с DPP-4, което води до постоянно нарастване на нивото на инкретините и дългосрочно запазване на тяхната активност. Линаглиптин увеличава секрецията на инсулин в зависимост от нивата на глюкозата и намалява секрецията на глюкагон, подобрявайки хомеостазата на глюкозата.

Линаглиптин се свързва селективно с DPP-4, in vitro неговата селективност надвишава селективността за DPP-8 или активността срещу DPP-9 с повече от 10 000 пъти.

Клинична ефикасност и безопасност

За да се оцени ефикасността и безопасността, са проведени 8 рандомизирани контролирани клинични изпитвания с фаза III с линаглиптин.

Монотерапия с линаглиптин: употребата на линаглиптин в доза от 5 mg веднъж дневно води до значително намаляване на гликирания хемоглобин А (HbA1c) с - 0,69% в сравнение с плацебо, при пациенти с изходно ниво на HbA1c от приблизително 8%. Линаглиптин също води до значително намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG) и 2 часа след хранене (GLP). Честотата на хипогликемия, наблюдавана при пациенти, лекувани с линаглиптин или плацебо, е сходна.

Монотерапията с линаглиптин при пациенти, които не са подходящи за лечение с метформин поради неговата непоносимост или противопоказания поради бъбречна недостатъчност, показва значително увеличение на нивото на HbA1c с - 0,57% в сравнение с плацебо, при пациенти с изходно ниво на HbA1c от около 8,09%. Линаглиптин показва значително намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG) в сравнение с плацебо. Честотата на хипогликемия, наблюдавана при пациенти, получаващи линаглиптин или плацебо, е сходна.

Монотерапия с линаглиптин: 12-седмична срещу плацебо срещу 26-седмична срещу алфа-глюкозидазен инхибитор (воглибоза).

Ефикасността и безопасността на монотерапията с линаглиптин също са проучени в сравнение с плацебо (с продължителност 12 седмици) и воглибоза (инхибитор на α-глюкозидазата) в продължение на 26 седмици. Линаглиптин в доза от 5 mg доведе до значително повишаване на нивото на HbA1c в сравнение с плацебо (беше -0,87%); средното изходно ниво на HbA1c е 8,0%. Също така беше показано, че употребата на линаглиптин в доза от 5 mg се характеризира със значително по-голямо увеличение на нивото на HbA1c, промяна от -0,32% в сравнение с воглибоза; средното изходно ниво на HbA1c е 8,0%. В допълнение, линаглиптин доведе до значително подобрение на плазмената глюкоза на гладно (FPG) (намаление от 19,7 mg / dL / 1,1 mmol / L спрямо плацебо и 6,9 mg / dL / 0,4 mmol / L срещу воглибоза) и целевото ниво на HbA1c (

Линаглиптин (Linagliptin)

Съдържание

  • Структурна формула
  • Латинско наименование на веществото Линаглиптин
  • Фармакологична група на веществото Линаглиптин
  • Характеристики на веществото Линаглиптин
  • Фармакология
  • Приложение на веществото Линаглиптин
  • Противопоказания
  • Приложение по време на бременност и кърмене
  • Странични ефекти на веществото Линаглиптин
  • Взаимодействие
  • Предозиране
  • Начин на приложение
  • Предпазни мерки за веществото Линаглиптин
  • Взаимодействия с други активни съставки
  • Търговски имена

Структурна формула

Руско име

Латинско наименование на веществото Линаглиптин

Химично наименование

Брутна формула

Фармакологична група на веществото Линаглиптин

  • Хипогликемични синтетични и други лекарства

Нозологична класификация (ICD-10)

CAS код

Характеристики на веществото Линаглиптин

Линаглиптин - инхибитор на DPP-4.

Линаглиптин е нехигроскопично или леко хигроскопично бяло до жълтеникаво твърдо вещество. Много слабо разтворим във вода (0,9 mg / ml), разтворим в метанол (около 60 mg / ml), умерено разтворим в етанол (около 10 mg / ml), много слабо разтворим в изопропанол (Фармакологично действие - хипогликемично.

Фармакодинамика

Линаглиптин е инхибитор на ензима DPP-4, който участва в инактивирането на инкретиновите хормони - GLP-1 и GIP. Тези хормони бързо се разрушават от ензима DPP-4. И двата инкретина участват в поддържането на концентрацията на глюкоза на физиологично ниво. Базалните концентрации на GLP-1 и GIP са ниски през деня, бързо се повишават в отговор на приема на храна. GLP-1 и GIP увеличават биосинтезата на инсулина и секрецията му от бета клетките на панкреаса при нормална или повишена концентрация на глюкоза в кръвта. В допълнение, GLP-1 намалява секрецията на глюкагон от алфа клетки в панкреаса, което води до намаляване на производството на глюкоза в черния дроб. Линаглиптин активно се свързва с ензима DPP-4 (обратима връзка), което причинява постоянно нарастване на концентрацията на инкретините и дългосрочно запазване на тяхната активност. Линаглиптин повишава глюкозозависимата секреция на инсулин и намалява секрецията на глюкагон, което води до нормализиране на нивата на кръвната глюкоза. Линаглиптин селективно се свързва с ензима DPP-4 и има 10 000 пъти по-висока селективност за DPP-4 в сравнение с ензимите DPP-8 или DPP-9 in vitro.

В клинични проучвания, при които линаглиптин е бил използван като монотерапия, комбинирана терапия с производни на метформин или сулфонилурея, или инсулин, или производни на метформин и сулфонилурея, или пиоглитазон, или метформин и пиоглитазон, или метформин в сравнение с глимепирид, е доказано статистически значимо намаляване на нивото на хемогликозина. (HbA) и намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG).

Линаглиптин при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, получили адекватна основна хипогликемична терапия

В клинични проучвания, при които линаглиптин е бил използван в допълнение към основната хипогликемична терапия (включително инсулин, производни на сулфонилурея, глиниди или пиоглитазон), е показано статистически значимо намаляване на нивата на HbA (0,59% спрямо плацебо; изходен HbA е 8,2%).

Монотерапия с линаглиптин и начална комбинирана терапия с линаглиптин и метформин при пациенти с новодиагностициран захарен диабет тип 2 (с тежка хипергликемия)

В клинични проучвания е доказано, че както монотерапията с линаглиптин, така и комбинираната терапия с линаглиптин и метформин водят до статистически значимо намаляване на HbA съответно с 2 и 2,8% (първоначалният HbA е съответно 9,9 и 9,8%). Честотата на разликата в лечението -0,8% (95% CI: -1,1 до -0,5) демонстрира предимствата на първоначалната комбинирана терапия с линаглиптин и метформин пред монотерапия с линаглиптин (in vitro р при концентрации, приблизително съответстващи на терапевтичните.

Електрофизиология на сърцето

В рандомизирания, 4-компонентен, кросоувър дизайн, плацебо и активен контрол са участвали 36 здрави доброволци, които са приемали линаглиптин в дози от 5 и 100 mg (20 пъти препоръчителната доза), моксифлоксацин и плацебо. Не се наблюдава удължаване на QTc интервала, както при препоръчваната доза от 5 mg, така и при доза от 100 mg. C стойностимакс линаглиптин след прием в доза от 100 mg са били около 38 пъти по-високи, отколкото след прием на 5 mg.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на линаглиптин е изчерпателно проучена, когато се използва при здрави доброволци и при пациенти с диабет тип 2. При здрави доброволци след прием на линаглиптин в доза от 5 mg той се абсорбира бързо, Тмакс е 1,5 ч. Концентрацията на линаглиптин в плазмата намалява поне двуфазно. Терминал Т1/2 продължително, повече от 100 часа, което се дължи главно на стабилното свързване на линаглиптин с ензима DPP-4; връзката е обратима, не настъпва натрупване на линаглиптин. Ефективно T1/2 след многократно приложение на линаглиптин в доза от 5 mg е "12 часа. В случай на прием на линаглиптин в доза от 5 mg веднъж дневно, стабилните му плазмени концентрации се достигат след третата доза. Фармакокинетиката на линаглиптин при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2 обикновено е сходна.

Фармакокинетиката на линаглиптин е оценена при здрави хора и пациенти с диабет тип 2. След прием на единична доза от 5 mg при здрави доброволци, стойността на Тмакс е »1,5 часа, стойностите на AUC и Cмакс - 139 nmol h / l и 8.9 nmol / l, съответно.

Плазмената концентрация на линаглиптин намалява най-малко на две фази, с дълъг терминален Т1/2 (> 100 часа), поради насищане на свързването на линаглиптин с DPP-4. Продължителната фаза на елиминиране не допринася за кумулирането на линаглиптин. Ефективно T1/2 кумулацията на линаглиптин се определя след многократно приложение в доза от 5 mg и възлиза на »12 часа. Когато се приема в доза от 5 mg на ден Сss плазмен линаглиптин е постигнат след 3-тата доза и Смакс и AUC в стационарно състояние се увеличава 1,3 пъти. Интрасубектните и интерсубектните коефициенти на вариация за стойностите на AUC на линаглиптин са малки (съответно 12,6% и 28,5%). Плазмената AUC на линаглиптин се увеличава по-малко от пропорционално на дозата в диапазона от 1 до 10 mg. Фармакокинетичните параметри на линаглиптин при здрави хора и пациенти със захарен диабет тип 2 са сходни.

Абсолютната бионаличност на линаглиптин е 30%. Приемът на линаглиптин заедно с храна, съдържаща голямо количество мазнини, няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката. Проучванията in vitro показват, че линаглиптин е субстрат за P-gp и изоензима CYP3A4. Ритонавир като потенциален инхибитор на P-gp и изоензимът CYP3A4 могат да удвоят стойността на AUC. Рифампицин като потенциален индуктор на Р-gp и изоензимът CYP3A4 могат да намалят стойността на AUC по време на равновесното състояние на фармакокинетиката.

Абсолютната бионаличност на линаглиптин е 30%. Яденето на храна с високо съдържание на мазнини понижава стойността на Смакс с 15% и увеличава AUC на линаглиптин с 4%; този ефект не е клинично значим. Линаглиптин може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Vд след еднократна интравенозна инжекция на линаглиптин в доза от 5 mg на здрави доброволци, тя е приблизително 1110 литра, което показва интензивно разпределение в тъканите. Свързването на линаглиптин с плазмените протеини зависи от неговата концентрация и е около 99% при концентрация от 1 nmol / L и 75–89% при концентрация> 30 nmol / L, което отразява насищането на свързването на линаглиптин с DPP-4 с увеличаване на концентрацията му. При висока концентрация, когато настъпи пълно насищане на DPP-4, 70-80% от линаглиптин се свързва с други плазмени протеини (не с DPP-4), а 30-20% от линаглиптин е в плазмата в несвързано състояние.

Приблизително 5% от линаглиптин се екскретира през бъбреците. Малка част от линаглиптин се метаболизира. Метаболизмът играе второстепенна роля в елиминирането на линаглиптин. Има 1 известен основен метаболит на линаглиптин, който няма фармакологична активност.

След перорално приложение повечето ("90%) от линаглиптин се екскретира непроменен, което показва, че метаболизмът е незначителен път на екскреция. Малка част от абсорбирания линаглиптин се метаболизира във фармакологично неактивен метаболит, чиято равновесна експозиция е около 13,3% от тази на линаглиптин.

Преобладаващият път на елиминиране е през червата. 4 дни след перорално приложение на маркиран с 14С линаглиптин, приблизително 85% от дозата се екскретира при здрави доброволци (през червата - 80% и през бъбреците - 5%) при Cl креатинин »70 ml / min.

Специални групи пациенти

Бъбречна недостатъчност Отворено фармакокинетично проучване оценява фармакокинетиката на линаглиптин в доза от 5 mg при пациенти от мъжки и женски пол с различна степен на хронична бъбречна недостатъчност. Проучването включва 6 здрави индивида с нормална бъбречна функция (Cl креатинин ≥80 ml / min), 6 пациенти с лека бъбречна недостатъчност (Cl креатинин от> 50 до Cl креатинин от> 30 до Cl креатинин. почасово измерване на уринарния креатининов клирънс или изчислено въз основа на данни за серумна концентрация на креатинин съгласно формулата на Cockcroft-Gault.

Равновесната експозиция на линаглиптин при пациенти с лека бъбречна недостатъчност е сравнима с неговата стойност при здрави хора.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане средната стойност на стационарната експозиция на линаглиптин се увеличава (AUCt, ss със 71% и Cмакс 46%) в сравнение със стойността при здрави хора. Това увеличение не е свързано с продължително T1/2 и терминал Т1/2 кумулация или увеличен коефициент на кумулация. Екскрецията на линаглиптин през бъбреците е Cмакс с 35%). И в двете групи пациенти с диабет тип 2 бъбречната екскреция на линаглиптин е Сss и Смакс., ss линаглиптин са били по-ниски съответно с "14 и" 8%, отколкото при здрави хора. Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) имат стойности на AUC, сравними със здрави индивиди0-24, и стойността Cмакс е намален с »23%. С намаляване на стойностите на фармакокинетичните параметри на линаглиптин при пациенти с нарушена чернодробна функция, не е имало намаляване на инхибирането на DPP-4 от това лекарство..

ИТМ / тегло. Не се изисква корекция на дозата на линаглиптин с промени в стойностите на ИТМ / тегло. Според популационния фармакокинетичен анализ, промените в ИТМ / параметрите на теглото не са имали клинично значим ефект върху фармакокинетиката на линаглиптин..

Етаж. Не се изисква корекция на дозата на линаглиптин в зависимост от пола. Според популационния фармакокинетичен анализ, полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на линаглиптин..

Пациенти в напреднала възраст. Според популационния фармакокинетичен анализ възрастта не е имала клинично значим ефект върху фармакокинетиката на линаглиптин..

Деца. Не са провеждани фармакокинетични проучвания на линаглиптин при деца.

Расова принадлежност. Не се изисква корекция на дозата въз основа на раса. Въз основа на наличните фармакокинетични проучвания на различни пациенти, вкл. принадлежащи към бели, черни и азиатски расови групи, както и към латиноамериканците, расата не е имала клинично значим ефект върху фармакокинетиката на линаглиптин.

Взаимодействие

Оценка на ин витро взаимодействие. Линаглиптин изглежда е лек до умерен инхибитор на изоензима CYP3A4, но не инхибира други изоензими и не е индуктор на изоензими на цитохром P450, включително CYP1A2, CYP2A 6, CYP2B 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2PYD2.

Линаглиптин е P-gp субстрат и инхибира медииран от P-gp транспорт на дигоксин при високи концентрации. Въз основа на тези данни и резултатите от in vivo проучвания за взаимодействие на линаглиптин, се счита за малко вероятно линаглиптин в терапевтични концентрации да взаимодейства с други P-gp субстрати..

Оценка на in vivo взаимодействията. Силните индуктори на изоензима CYP3A4 или P-gp (напр. Рифампицин) намаляват експозицията на линаглиптин на субтерапевтично и вероятно неефективно. На пациентите, които се нуждаят от употребата на такива лекарства, се препоръчва да изберат алтернатива на линаглиптин. Проучванията in vivo показват ниска способност на линаглиптин да взаимодейства със субстрати на изоензими CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и органични катионни транспортери. В тези случаи не се налага корекция на дозата на линаглиптин..

Ефектът на други лекарства върху системната експозиция на линаглиптин е представен по-долу. Не се изисква корекция на дозата на линаглиптин в комбинация с тези лекарства.

При комбинираната употреба на метформин (850 mg 3 пъти дневно) и линаглиптин (10 mg 1 път дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс линаглиптин се е увеличил съответно с 20 и 3%.

При комбинираната употреба на глибенкламид (1,75 mg веднъж) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс линаглиптин се е увеличил съответно с 2 и 1%.

При комбинираната употреба на пиоглитазон (45 mg веднъж дневно) и линаглиптин (10 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс линаглиптин се е увеличил съответно с 13 и 7%.

Когато ритонавир (200 mg два пъти дневно) и линаглиптин (5 mg веднъж) се използват заедно, стойностите на AUC0-24 и Смакс линаглиптин се е увеличил съответно със 101 и 196%.

Ефективността на линаглиптин може да бъде намалена, когато се използва в комбинация със силни индуктори на изоензима CYP3A4 или P-gp (например рифампицин). Силно се препоръчват алтернативни терапии.

При комбинираната употреба на рифампицин (600 mg веднъж дневно) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс линаглиптин намалява съответно с 40 и 44%.

Ефектът на линаглиптин върху системната експозиция на други лекарства е представен по-долу. Не се изисква корекция на дозата на тези лекарства, когато се комбинират с линаглиптин.

При комбинираната употреба на метформин (850 mg 3 пъти дневно) и линаглиптин (10 mg 1 път на ден) AUC стойностτ метформин се е увеличил с 1%, а Смакс - намалено с 11%.

При комбинираната употреба на глибенкламид (1,75 mg веднъж) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс глибенкламид намалява съответно с 14 и 14%.

При комбинираната употреба на пиоглитазон (45 mg веднъж дневно) и линаглиптин (10 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс пиоглитазон намалява съответно с 6 и 14%; Стойности на AUC0-24 и Смакс Метаболитът М3 пиоглитазон намалява съответно с 2 и 4%; Стойности на AUC0-24 и Смакс Метаболитът М4 пиоглитазон се е увеличил съответно с 4 и 5%.

При комбинираната употреба на дигоксин (0,25 mg веднъж дневно) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно), стойността на AUC0-24 дигоксин се е увеличил с 2%, а Смакс дигоксин намалява с 6%.

При комбинираната употреба на симвастатин (40 mg веднъж дневно) и линаглиптин (10 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс симвастатин се е увеличил съответно с 34 и 10%; Стойности на AUC0-24 и Смакс симвастатинови киселини - съответно с 33 и 21%.

При комбинираната употреба на варфарин (10 mg веднъж) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс R- и S-варфаринът практически не се променят; Стойност на AUC0-168 INR 1 намалява със 7%, а Eмакс INR 1 се увеличава с 4%; Стойности на AUC0-168 PV 1 и Eмакс PV 1 се е увеличил съответно с 3 и 15%.

При комбинирана употреба на комбинация от етинилестрадиол + левоноргестрел (0,03 + 0,150 mg веднъж дневно) и линаглиптин (5 mg веднъж дневно) стойности на AUC0-24 и Смакс етинил естрадиол се увеличава съответно с 1 и 8% и AUC0-24 и Смакс левоногестрел - съответно с 9 и 19%.

1 AUC = AUC0-168 и Смакс = Емакс за фармакодинамични крайни точки.

Приложение на веществото Линаглиптин

Захарен диабет тип 2: като монотерапия - при пациенти с неадекватен гликемичен контрол само на фона на диета и упражнения, с непоносимост към метформин или с противопоказания за употребата му поради бъбречна недостатъчност; като двукомпонентна комбинирана терапия с метформин, производни на сулфонилурея или тиазолидиндион в случай на неефективност на диетичната терапия, упражненията и монотерапията с тези лекарства; като трикомпонентна комбинирана терапия с производни на метформин и сулфонилурея в случай на неефективност на диетичната терапия, упражненията и комбинираната терапия с тези лекарства; като двукомпонентна комбинирана терапия с инсулин или многокомпонентна терапия с инсулин и метформин и / или пиоглитазон и / или сулфонилурейни производни в случай на неефективност на диетичната терапия, упражненията и комбинираната терапия с тези лекарства.

Противопоказания

Свръхчувствителност към линаглиптин; захарен диабет тип 1; диабетна кетоацидоза; бременност и период на кърмене; деца под 18 години.

Приложение по време на бременност и кърмене

Употребата на линаглиптин по време на бременност и по време на кърмене е противопоказана. Данните, получени в предклинични проучвания върху животни, показват проникването на линаглиптин и неговия метаболит в кърмата. Не е изключен рискът от излагане на новородени и деца по време на кърмене. Ако е необходимо, употребата на линаглиптин по време на кърмене трябва да бъде прекратена.

Категория на действие на FDA - B.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употребата на линаглиптин при бременни жени. Тъй като данните от проучванията за репродуктивна токсичност при животни не винаги ни позволяват да оценим възможните последици за жената и / или плода, това лекарство трябва да се използва по време на бременност, ако несъмнено е необходимо..

Наличните данни от проучвания върху животни показват, че линаглиптин се екскретира от организма в млякото в съотношение "в млякото" / "в плазмата" - съответно 4: 1. Не е известно дали линаглиптин се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата, трябва да се внимава при употребата на линаглиптин при кърмачки.

Странични ефекти на веществото Линаглиптин

Честотата на нежеланите реакции при линаглиптин 5 mg е подобна на честотата на нежеланите реакции при плацебо. Прекратяването на терапията поради нежелани събития е по-високо в групата на пациентите, получаващи плацебо (4,4%), отколкото в групата, приемаща линаглиптин в доза от 5 mg (3,5%).

С монотерапия с линаглиптин

От имунната система: свръхчувствителност.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Когато се използва линаглиптин с метформин

От имунната система: свръхчувствителност.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Когато се използва линаглиптин с производни на сулфонилурея

От имунната система: свръхчувствителност.

От страна на метаболизма и храненето: хипертриглицеридемия.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Когато се използва линаглиптин с пиоглитазон

От имунната система: свръхчувствителност.

От страна на метаболизма и храненето: хиперлипидемия.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Други: наддаване на тегло.

Когато се използва линаглиптин с инсулин

От имунната система: свръхчувствителност.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит, запек.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Когато се използва линаглиптин с метформин и производни на сулфонилурея

От имунната система: свръхчувствителност.

От страна на метаболизма и храненето: хипогликемия.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофаригит.

Когато се използва линаглиптин с метформин и пиоглитазон

От имунната система: свръхчувствителност.

От страна на метаболизма и храненето: хиперлипидемия.

От дихателната система, гърдите и медиастиналните органи: кашлица.

От стомашно-чревния тракт: панкреатит.

Инфекциозни и паразитни заболявания: назофарингит.

Други: наддаване на тегло.

Постмаркетингов опит

От имунната система: ангиоедем, уртикария.

От стомашно-чревния тракт: язва на устната лигавица.

От страна на кожата и подкожните тъкани: обрив.

Клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат с различен набор от условия, честотата на нежеланите реакции, наблюдавани в тези проучвания, не може да бъде пряко сравнена с честотата в други клинични изпитвания и не може да предскаже появата на нежелани събития в клиничната практика..

Безопасността на линаглиптин в доза от 5 mg веднъж дневно при пациенти със захарен диабет тип 2 е изследвана в 14 плацебо-контролирани проучвания, 1 проучване с активен контрол и 1 проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане. В 14 плацебо-контролирани проучвания общо 3625 пациенти са рандомизирани на линаглиптин 5 mg дневно и 2176 на плацебо. Средното време за пациентите да използват линаглиптин по време на проучванията е 29,6 седмици, а максималният период на наблюдение е 78 седмици..

Линаглиптин 5 mg веднъж дневно е проучен като монотерапия в 3 плацебо контролирани проучвания с продължителност 18 и 24 седмици и в 5 допълнителни плацебо контролирани проучвания с продължителност ≤18 седмици. Употребата на линаглиптин в комбинация с други хипогликемични лекарства е изследвана в 6 плацебо-контролирани проучвания: 2 - с метформин (продължителност на лечението 12 и 24 седмици); 1 - с производни на сулфонилурея (продължителност на лечението 18 седмици); 1 - с метформин и сулфонилурейни продукти (продължителност на лечението 24 седмици); 1 - с пиоглитазон (продължителност на лечението 24 седмици); 1 - с инсулин (първична крайна точка - в рамките на 24 седмици).

От сборен набор от данни от 14 плацебо-контролирани клинични проучвания, по-долу са посочени нежеланите реакции (съответстващ брой пациенти и честота на поява в скоби), възникнали при ≥2% от пациентите, приемащи линаглиптин (n = 3625, моно- и комбинирана терапия) и развити по-често отколкото при пациенти, получаващи плацебо (n = 2176). Общата честота на нежеланите събития при пациенти, приемащи линаглиптин, е подобна на тази в групата на плацебо..

Назофарингит: 254 (7%) и 132 (6,1%).

Диария: 119 (3,3%) и 65 (3%).

Кашлица: 76 (2,1%) и 30 (1,4).

Честотата на други нежелани реакции при употребата на линаглиптин в доза от 5 mg в комбинация с други хипогликемични лекарства в сравнение с плацебо (линаглиптин или плацебо са използвани като допълнителен агент): линаглиптин + производни на сулфонилурея - инфекции на пикочните пътища (3,1; 0%) и хипертриглицеридемия (2,4; 0%); линаглиптин + пиоглитазон - хиперлипидемия (2,7; 0,8%) и наддаване на тегло (2,3; 0,8%); линаглиптин + инсулин (основна терапия) - запек (2,1 срещу 1%).

В 104-седмично контролирано проучване, сравняващо лечение с линаглиптин + метформин и глимепирид + метформин, нежелани реакции са наблюдавани при ≥5% от пациентите, получаващи линаглиптин (n = 776) и по-често, отколкото при пациенти, приемащи глимепирид (n = 775) : болки в гърба (9,1; 8,4%), артралгия (8,1; 6,1%), инфекции на горните дихателни пътища (8; 7,6%), главоболие (6,4; 5,2) %), кашлица (6.1; 4.9%), болка в крайниците (5.3; 3.9%).

Други нежелани реакции, наблюдавани при клинични изпитвания с терапия с линаглиптин, са свръхчувствителност (напр. Уртикария, ангиоедем, локална десквамация на кожата, бронхиална хиперреактивност) и миалгия. По време на изпълнението на програмата за клинично изпитване, панкреатит е открит в 15,2 случая на 10 000 пациенти, получаващи терапия с линаглиптин през годината, в сравнение с 3,7 случая на 10 000 пациенти през годината, когато са взети плацебо и активното референтно лекарство, производно на сулфонилурейната киселина. Съобщени са три допълнителни случая на панкреатит след последната доза линаглиптин (края на терапията).

Хипогликемия

В плацебо-контролирани проучвания 199 (6,6%) от 2994 пациенти, лекувани с линаглиптин 5 mg, са имали хипогликемия в сравнение с 56 (3,6%) от 1546 пациенти в групата на плацебо. Честотата на хипогликемия е сходна в плацебо групата, когато линаглиптин се използва самостоятелно или в комбинация с метформин или пиоглитазон. Когато линаглиптин се използва в комбинация с метформин и производни на сулфонилурея, хипогликемия се наблюдава при 181 (22,9%) от 792 пациенти в сравнение с 39 (14,8%) от 263 пациенти, приемащи плацебо в комбинация с метформин и сулфонилурейни производни. Хипогликемията като нежелана реакция е взета предвид на базата на всички доклади за развитието на хипогликемия. Не се изискваше едновременно тест за глюкоза или нивото на кръвната захар беше нормално при някои пациенти. По този начин не е възможно окончателно да се определи, че всички тези доклади отразяват истинската хипогликемия..

В проучване на пациенти, получаващи линаглиптин като допълнителна терапия със стабилна доза инсулин в продължение на 52 седмици (n = 1261), няма значителна разлика в честотата на съобщенията за случаи на хипогликемия, определена както при наличието на специфични симптоми, така и при асимптоматични епизоди със самостоятелно измерване на нивото. Не е имало концентрация на глюкоза в кръвта ≤70 mg / dL между приемащите линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%). За същия период от време, случаи на тежка хипогликемия, дефинирана като изискваща помощта на друго лице за активно приложение на въглехидрати, глюкагон и други реанимационни действия, са съобщени при 11 (1,7%) от пациентите, приемащи линаглиптин, и при 7 (1,1%) пациенти с плацебо. Случаи, които се считат за животозастрашаващи или изискващи хоспитализация, са докладвани при 3 (0,5%) пациенти, приемащи линаглиптин и 1 (0,2%) в плацебо групата..

Заявление за бъбречна недостатъчност

Линаглиптин е сравнен с плацебо като допълнение към предишна антидиабетна терапия в продължение на 52 седмици при 133 пациенти с тежко бъбречно увреждане (GFR седмица на проучването, изходната (стандартна) антидиабетна терапия остава непроменена и включва инсулин, сулфонилурейни производни, глиниди и пиоглитазон. изпитванията позволяват корекция на дозата на лекарства, включени в хипогликемичната фонова терапия.

Като цяло честотата на страничните ефекти, вкл. тежката хипогликемия е подобна на честотата от други изпитвания на линаглиптин. Наблюдаваната честота на хипогликемия е по-висока (линалиптин - 63% спрямо плацебо - 49%) поради повишената честота на асимптоматична хипогликемия, особено през първите 12 седмици, когато фоновата хипогликемична терапия остава непроменена. Десет пациенти (15%), лекувани с линаглиптин, и 11 пациенти (17%) в групата на плацебо са имали поне един епизод на потвърдена симптоматична хипогликемия (глюкоза с пръст ≤54 mg / dL). През същия период от време, тежки пристъпи на хипогликемия, определени като изискващи помощта на друго лице за активно приложение на въглехидрати, глюкагон и други реанимационни действия, са докладвани при 3 (4,4%) пациенти, приемащи линаглиптин, и 3 (4,6%) пациенти в групата на плацебо. Случаи, които се считат за животозастрашаващи или изискващи хоспитализация, са докладвани при 2 (2,9%) пациенти, приемащи линаглиптин, и 1 (1,5%) пациенти в групата на плацебо..

Бъбречната функция, оценена по средния GFR и креатининовия клирънс, не се е променила при пациентите, приемащи линаглиптин, в сравнение с пациентите в плацебо групата през цялото време на проучването -> 52 седмици.

Лабораторни изследвания

Промените в лабораторните данни са сходни при пациенти, приемащи линаглиптин в доза от 5 mg и пациенти в групата на плацебо. Промените в лабораторните параметри, наблюдавани при пациенти, приемащи линаглиптин, и ≥1% повече, отколкото в плацебо групата, включват повишаване на концентрацията на пикочна киселина (1,3% в плацебо групата; 2,7% в групата на линаглиптин).

Няма клинично значими промени в жизнените показатели при пациенти, лекувани с линаглиптин..

Постмаркетингов опит

Нежеланите реакции, идентифицирани по време на употребата на линаглиптин след регистрация, са дадени по-долу. Тъй като данните за тези реакции доброволно идват от популацията с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени честотата на появата им и да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на изследваното лекарство..

Остър панкреатит, вкл. фатално; реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, ангиоедем, ексфолиативни кожни лезии; обрив; язва на устата, стоматит (вж. "Предпазни мерки").

Взаимодействие

Оценка на ин витро взаимодействие

Линаглиптин е слаб конкурентен инхибитор на изоензима CYP3A4. Линаглиптин не инхибира други CYP изоензими и не е техен индуктор. Линаглиптин е субстрат за P-gp и слабо инхибира P-gp-медиирания транспорт на дигоксин.

Оценка на взаимодействието in vivo

Линаглиптин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глибенкламид, симвастатин, пиоглитазон, варфарин, дигоксин и перорални контрацептивни лекарства, което е доказано in vivo и се основава на ниската способност на линаглиптин да взаимодейства със субстрати на CYP2C4C2C4CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP2CYP gp и молекули на транспортен органичен катион.

Метформин. Комбинираната употреба на метформин (многократни дневни дози от 850 mg 3 пъти дневно) и линаглиптин в доза от 10 mg веднъж дневно (над терапевтичната доза) при здрави доброволци не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на линаглиптин или метформин. По този начин, линаглиптин не е инхибитор на транспорта на органични катиони..

Производни на сулфонилурея. Фармакокинетиката на линаглиптин (5 mg) не се променя, когато се комбинира с глибенкламид (еднократна доза - 1,75 mg) и многократно перорално приложение на линаглиптин (5 mg). Има обаче клинично незначително намаление на AUC и Cmaxмакс глибенкламид с 14%. Тъй като глибенкламидът се метаболизира главно от изоензима CYP2C9, тези данни също подкрепят заключението, че линаглиптин не е инхибитор на изоензима CYP2C9. Не се очакват клинично значими взаимодействия с други производни на сулфонилурея (напр. Глипизид и глимепирид), които, подобно на глибенкламид, се метаболизират главно с участието на изоензима CYP2C9.

Тиазолидиндиони. Комбинираната употреба на няколко дози линаглиптин 10 mg на ден (над терапевтичната доза) и пиоглитазон 45 mg на ден (многократни дози), който е субстрат за изоензимите CYP2C8 и CYP3A4, няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на линаглиптин или пиоглитазон или активни метаболити пиоглитазон. Това показва, че линаглиптин in vivo не е инхибитор на метаболизма, медииран от изоензима CYP2C8, и потвърждава заключението, че няма значим инхибиторен ефект на линаглиптин in vivo върху изоензима CYP3A4.

Ритонавир. Комбинираната употреба на линаглиптин (еднократна доза от 5 mg перорално) и ритонавир (многократна доза от 200 mg перорално), активен инхибитор на P-gp и изоензима CYP3A4, повишава стойностите на AUC и Cмакс линаглиптин приблизително 2 и 3 пъти съответно. Тези промени във фармакокинетиката на линаглиптин обаче не се считат за значими. Следователно не се очакват клинично значими взаимодействия с други инхибитори на P-gp и CYP3A4 изоензим и не се налага промяна на дозата.

Рифампицин. Многократната комбинирана употреба на линаглиптин и рифампицин, активен индуктор на P-gp и изоензима CYP3A4, доведе до намаляване на AUC и Cмакс линаглиптин, съответно, с 39,6 и 43,8% и намаляване на инхибирането на основната активност на DPP-4 с около 30%. По този начин се очаква, че клиничната ефикасност на линаглиптин, използван в комбинация с активни индуктори на P-gp, ще се запази, въпреки че може да не се прояви напълно..

Дигоксин. Комбинираната многократна употреба на линаглиптин (5 mg на ден) и дигоксин (0,25 mg на ден) при здрави доброволци не повлиява фармакокинетиката на дигоксин. По този начин, линаглиптин in vivo не е инхибитор на P-gp-медииран транспорт.

Варфарин. Линаглиптин, използван многократно в доза от 5 mg на ден, не променя фармакокинетиката на варфарин, който е субстрат на изоензима CYP2C9, което показва, че линаглиптин няма способността да инхибира изоензима CYP2C9..

Симвастатин. Линаглиптин, използван при здрави доброволци многократно в доза от 10 mg на ден (над терапевтичната доза), е имал минимален ефект върху фармакокинетичните параметри на симвастатин, който е чувствителен субстрат за CYP3A4. След прием на линаглиптин в доза от 10 mg заедно със симвастатин, използван в дневна доза от 40 mg в продължение на 6 дни, стойността на AUC на симвастатин се е увеличила с 34%, а Cмакс - на 10%. По този начин линаглиптин е слаб инхибитор на изоензима CYP3A 4. Промените в дозата, когато се приемат едновременно с лекарства, които се метаболизират с участието на изоензима CYP3A4, се считат за неподходящи.

Перорални контрацептивни лекарства. Комбинираната употреба на линаглиптин в доза от 5 mg с левоноргестрел или етинил естрадиол не променя фармакокинетиката на тези лекарства.

Предозиране

По време на контролирани клинични проучвания при здрави доброволци, единичните дози линаглиптин, достигащи 600 mg (120 пъти препоръчителната доза), се понасят добре. Няма опит с доза над 600 mg.

Лечение: Препоръчва се да се използват рутинни поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирано лекарство от стомашно-чревния тракт, клинично наблюдение и симптоматично лечение.

Начин на приложение

Предпазни мерки за веществото Линаглиптин

Линаглиптин е противопоказан при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Хипогликемия

Честотата на хипогликемия при употребата на линаглиптин като монотерапия е сравнима с тази на плацебо. В клинични проучвания се съобщава, че честотата на хипогликемия в случай на употреба на линаглиптин в комбинация с лекарства, за които не се счита, че причиняват хипогликемия (метформин, производни на тиазолидиндион) е подобна на съответния ефект на плацебо.

Известно е, че производни на сулфонилурейната индукция предизвикват хипогликемия. Следователно, в случай на използване на линаглиптин в комбинация с производни на сулфонилурея, трябва да се внимава. При необходимост е възможно да се намали дозата на производни на сулфонилурейни производни.

Приложение с лекарства, които причиняват хипогликемия

Известно е, че инсулинът и лекарствата, които повишават секрецията му, причиняват хипогликемия. В клинични проучвания употребата на линаглиптин в комбинация със стимуланти на инсулиновата секреция (например производни на сулфонилурея) е свързана с по-висока честота на хипогликемия в сравнение с плацебо (вж. "Странични ефекти"). Употребата на линаглиптин в комбинация с инсулин при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност е свързана с по-висока честота на хипогликемия (вж. "Странични ефекти"). По този начин може да се наложи намаляване на дозата на инсулин и / или лекарства, които стимулират секрецията му, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използват в комбинация с линаглиптин..

Линаглиптин не увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания.

Линаглиптин в комбинация с други перорални хипогликемични лекарства се използва при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Линаглиптин осигурява значително намаляване на концентрацията на HbA и концентрация на глюкоза на гладно.

Не се изисква корекция на дозата, когато се използва при пациенти с увредена бъбречна, чернодробна и пациенти в напреднала възраст.

Употреба на линаглиптин при пациенти на възраст над 70 години

Линаглиптин води до значително намаляване на нивата на HbA (0,64% спрямо плацебо; изходен HbA е около 7,8%). Употребата на линаглиптин също води до значително намаляване на плазмената концентрация на глюкоза на гладно..

Приложение при деца

Безопасността и ефективността на линаглиптин при деца на възраст под 18 години не са установени.

Употреба при пациенти в напреднала възраст

От 4040 диабетици тип 2, които са получавали линаглиптин 5 mg в 15 клинични проучвания, 1085 пациенти (27%) са на възраст ≥65 години и 131 пациенти (3%) са на възраст ≥75 години. От тези пациенти 2566 са участвали в 12 двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания: 591 пациенти (23%) са на възраст ≥65 години и 82 пациенти (3%) са на възраст ≥75 години. Няма общи разлики в безопасността и ефикасността на линаглиптин между пациенти на възраст 65 години и по-млади. Не се препоръчва коригиране на дозата при възрастни хора, но не може да се изключи свръхчувствителност към линаглиптин при някои възрастни хора..

Сърдечно-съдов риск

Лечението с линаглиптин не увеличава сърдечно-съдовия риск. Първичната крайна точка (комбинация от честота или време, изминало преди първото начало на сърдечно-съдовата смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт или хоспитализация за нестабилна ангина пекторис) е постигната при пациенти, получаващи линаглиптин малко по-рядко, отколкото в обединената група пациенти, получаващи активни лекарства. сравнения и плацебо (относителен риск: 0,78; 95% CI: 0,55; 1,12).

Постмаркетингов опит

Съобщавани са случаи на остър панкреатит при пациенти, приемащи линаглиптин. При съмнение за панкреатит, линаглиптин трябва да се преустанови.

В хода на следрегистрационната употреба има съобщения за случаи на остър панкреатит, вкл. с фатален изход при пациенти, приемащи линаглиптин. Необходимо е да се обърне специално внимание на възможните признаци и симптоми на панкреатит. Ако има съмнение за панкреатит, е необходимо незабавно да спрете употребата на линаглиптин и да започнете подходяща терапия. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитие на това заболяване при лечение с линаглиптин.

Реакции на свръхчувствителност

В хода на следрегистрационната употреба има съобщения за случаи на тежки реакции на свръхчувствителност при пациенти, приемащи линаглиптин. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и ексфолиативни кожни лезии. Началото на тези реакции се наблюдава през първите 3 месеца след започване на лечението с линаглиптин, а според някои съобщения - след първата доза. Ако се подозира сериозна реакция на свръхчувствителност, е необходимо да се прекрати лечението с линаглиптин, да се оцени възможността за други причини за тази реакция и да се разработи алтернативно лечение за диабет..

Има съобщения за развитието на ангиоедем при използване на други DPP-4 инхибитори. Трябва да се внимава, ако има анамнеза за тази реакция към други DPP-4 инхибитори. не е известно дали такива пациенти биха били предразположени към развитие на ангиоедем, ако им се дава линаглиптин.

Влияние върху способността за управление на превозни средства и механизми. Не са провеждани проучвания за ефекта на линаглиптин върху способността за шофиране на превозни средства и механизми. Поради възможното развитие на световъртеж, трябва да се внимава при шофиране и работа с механизми..

Прочетете Повече За Причините За Диабет