Аналозите на GLP-1 не причиняват панкреатит

Първото проучване за изследване на феномена на повишени панкреатични маркери, свързани с възпаление на панкреаса

Препаратите, подобни на глюкагон-пептид-1 (GLP-1), се използват активно за лечение на захарен диабет и затлъстяване, поради което изучаването на техните странични ефекти е от голямо значение, на което са посветени много международни изследвания..

GLP-1 е инсулинотропен пептиден хормон от семейството на инкретините, който понижава кръвната глюкоза и апетита.

Един от известните странични ефекти на аналозите на GLP-1 е увеличаване на маркерите на панкреатит. От 2012 г. сътрудничество на датски изследователи в експерименти с клетки и животни изучава ефекта на GLP-1 върху активността на панкреаса.

Датските изследователи в своята работа показват, че тези маркери всъщност не са признак на панкреатит, а формират нова стабилна среда..

"Увеличението на биомаркерите не трябва да се тълкува непременно като признак на заболяване. Нашата работа показва, че приемът на GLP-1 кара клетките на панкреаса да работят в малко по-интензивен режим от обичайния. Това само по себе си не е опасно явление и могат да се наблюдават примери и в други области на медицината, "- казва водещият автор на изследването.

За проучването са назначени 17 пациенти с наднормено тегло, на които е показана максимално възможната доза GLP-1. Функциите на панкреаса се наблюдават едновременно с лечението. Според инструменталните методи в него не се развива възпаление, но в кръвта се наблюдават маркери на панкреатит. В същото време се регистрира повишена активност на панкреатичните клетки. Методите за изследване включват кръвни тестове и PET-MRI преди, по време и след лечение с аналози на GLP-1. PET-MRI технологията наблюдава онези клетки, които са в така наречения „активен клетъчен цикъл“. В същото време е възможно да се визуализира възпалението директно в клетките и в тяхната среда..

Това е първото проучване, което изследва връзката между добавките на GLP-1 и повишените нива на панкреатичните ензими..

Човешки аналози на GLP-1 и риск от рак на гърдата при жени с диабет

Аналози на човешки инхибитори на GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1) и дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) са инкретини, които се използват като терапия от втора или трета линия при лечението на захарен диабет тип 2 (DM). Въпреки факта, че приемането на тези лекарства е свързано с нисък риск от хипогликемия и загуба на тегло, има данни за повишен риск от неоплазия (по-специално рак на панкреаса). Показана е и връзка между употребата на аналози на GLP-1 и повишен риск от рак на гърдата (BC). Например, в рандомизирано проучване, оценяващо ефективността на лираглутид при загуба на тегло, беше показано, че честотата на рака на гърдата е 4,36 с лекарството и 1,80 на 1000 пациент / години в групата на плацебо..

Целта на това популационно проучване е да сравни риска от развитие на рак на гърдата при пациенти, получаващи аналози на GLP-1 и приемащи инхибитори на DPP-4..

Уча дизайн

Анализът включва 44 984 жени (Великобритания) на възраст над 40 години с диабет. Това бяха пациенти, които за първи път започнаха да приемат хипогликемични лекарства от януари 2007 г. до март 2015 г. (наблюдението им продължи до 31 март 2016 г.).

Крайната точка на проучването е честотата на рак на гърдата, докато се приемат различни инкретинови препарати. Моделът на Кокс е използван за изчисляване на съотношенията на риска с доверителен интервал от 95%.

Средното проследяване на пациентите е 3,5 години. През този период са диагностицирани 549 случая на рак на гърдата. Честотата е 3,5 (95% CI, 3,3-3,8) на 1000 души годишно.

В сравнение с употребата на инхибитори на DPP-4, употребата на човешки аналози на GLP-1 не е свързана с повишен риск от рак на гърдата (честота 4,4 срещу 3,4 на 1000 пациент / година; съотношение на риска 1,40 (95% CI, 0,91-2,16)).

Съотношението на риска постепенно се увеличава с увеличаване на продължителността на употребата на наркотици, с пик между две и три години терапия (2,66 (95% CI, 1,32-5,38)). В същото време по-нататъшното продължаване на приема на аналози на GLP-1 (повече от 3 години) върна показателя до 0.98 (0.24-4.03).

Резултатите от широк популационен анализ показаха, че използването на аналози на човешки глюкагоноподобен пептид-1 не увеличава риска от рак на гърдата.

Не е възможно обаче напълно да се елиминира проонкогенният ефект на лекарствата..

Източник: Blánaid M Hicks, Hui Yin, Oriana H Y Yu, et al. BMJ 2016; 355: i5340.

Аналози gpp 1

Какво представляват инкретините?

Някои клетки на тънките черва произвеждат специални хормони, наречени инкретини. Основното им действие е да увеличат количеството инсулин в кръвта в отговор на приема на храна. Има няколко вида инкретини. За нас най-важният, може би, е глюкагоноподобният пептид тип 1 (GLP-1).

Как работи GLP-1?

Повишена секреция на инсулин

Стимулирането на секрецията на инсулин зависи от нивата на кръвната захар. Ако кръвната захар е по-висока от нормалните стойности, секрецията на инсулин ще се увеличи, включително поради действието на GLP-1. Но веднага щом нивото на захарта спадне до нормални нива (около 4,5 mmol / L), този инкретинов ефект изчезва. Следователно хипогликемия не може да възникне.

В допълнение, GLP-1 насърчава образуването на нов инсулин в клетките на панкреаса. Редица експериментални проучвания върху животни показват, че GLP-1 "възстановява" самите бета клетки на панкреаса, които секретират инсулин.

Намалена секреция на глюкагон

Глюкагонът е хормон, който също се произвежда в клетките на панкреаса и противодейства на инсулина. Той повишава нивата на кръвната захар чрез освобождаването на глюкоза от черния дроб, където тя се съхранява като гликогенни молекули, и производството на глюкоза от мазнини и протеини. Но ако кръвната захар е в нормални граници, тогава този ефект на инкретините също не се реализира..

Въздействие върху скоростта на стомашно-чревния тракт

Намаляването на подвижността или свиваемостта на храносмилателната система води до забавяне на изпразването на стомаха и абсорбцията на глюкоза в червата. В резултат на това нивата на захар след хранене намаляват. Още един плюс - колкото повече GLP-1, толкова по-дълго човек се чувства сит..

Благоприятен ефект върху сърцето

При проучвания с употребата на GLP-1 лекарства се отбелязва подобрение в храненето на миокарда, притока на кръв в тъканите поради "отпускането" на артериите, които пренасят кръв към сърдечния мускул.

Ефекти върху черния дроб и мускулите

GLP-1 намалява образуването на глюкоза от мазнини и протеини в черния дроб, насърчава "улавянето" на глюкоза от кръвта от мускулни и чернодробни клетки.

Ефект върху костната тъкан

GLP-1 намалява интензивността на процесите, свързани с разрушаването на костната тъкан.

Ефекти върху мозъка

GLP-1 действа върху центъра на насищане в мозъка. В резултат на това ситостта възниква по-бързо, което води до по-малък прием на храна и по този начин загуба на тегло.

Какво представляват инкретиновите миметици и защо са необходими?

„Животът“ на инкретините е много кратък - от 2 до 6 минути. След това те се унищожават от специален ензим - дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4). За да се "удължи" действието на инкретините, са разработени лекарства, които по структура са подобни на GLP-1, но не са изложени на DPP-4. По този начин те могат да действат в тялото много по-дълго. Тези лекарства се наричат ​​инкретинови миметици или аналози на GLP-1. Всички инкретиномиметици се инжектират подкожно, като се използва специална писалка за спринцовки. Техниката на инжектиране наподобява тази на писалка с инсулин.

В момента в Русия за лечение на захарен диабет тип 2 се използват следните препарати от аналози на GLP-1:

  • Byetta (Exenatide) - 2 пъти на ден, започвайки с доза от 5 mcg, последвано от увеличение до 10 mcg сутрин и вечер;
  • Victoza (лираглутид) - 0,6 mg веднъж дневно в продължение на една седмица, след това се увеличава до 1,2 mg и, ако е необходимо, до 1,8 mg;
  • Lixumia (ликсисенатид) - 10 и 20 mcg 1 път на ден;
  • Trulicity (dulaglutide) 0,75 и 1,5 mg веднъж седмично.

Лекарствата Byeta и Viktoza се използват най-дълго в Руската федерация, а останалите наскоро са регистрирани за лечение на диабет тип 2. Други лекарства от тази група, например Семаглутид, също се разследват активно. Някои от тях вече се използват в някои европейски страни, например специална форма на екзенатид под търговското наименование Budereon, която изисква администриране веднъж седмично.


Лираглутид и неговото сравнение с други лекарства


В голямо сравнително проучване, LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), ефектът на liraglutide (Victoza) е сравнен с метформин, глимепирид, розиглитазон и плацебо. Използването на лираглутид доведе до по-голямо намаляване на нивата на HbA1в, допринесе за по-значителна загуба на тегло. Учените също са изследвали ефикасността и безопасността на комбинациите на Victoza с метформин, розиглитазон и глимепирид.

Проучването LEAD-6 сравнява ефектите на Exenatide (Byeta) в доза от 10 μg 2 пъти на ден и лираглутид в доза от 1,8 μg на ден. Третираната с лираглутид група показва по-значително намаляване на HbA1c, както и повече пациенти, достигащи целеви нива на кръвната захар.

За лечение на затлъстяване лекарството лираглутид се използва успешно в доза от 3 mg на ден (Saxenda).


Лираглутид показа висока ефективност при лечението на безалкохолно мастно чернодробно заболяване в проучването Lira-NAFLD.

Чести нежелани реакции на инкретиновите миметици:

  • гадене;
  • повръщане;
  • диария;
  • дискомфорт в корема.

GLP-1 е строго противопоказан за:

  • бременност;
  • захарен диабет тип 1;
  • кетоацидоза;
  • наличието на панкреатит, рак на панкреаса;
  • лична или фамилна анамнеза за медуларен рак на щитовидната жлеза;
  • наличието на синдром на множествена ендокринна неоплазия (MEN);
  • тежко увреждане на черния дроб, бъбреците.

Несъмнени предимства:

  • висока ефективност;
  • отслабване;
  • минимален риск от хипогликемия.

Минуси:

  • висока цена;
  • инжекционен път.

Фармакологична група - Хипогликемични синтетични и други лекарства

Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Хипогликемични или антидиабетни лекарства - лекарства, които понижават нивата на кръвната захар и се използват за лечение на диабет.

Заедно с инсулина, препарати от който са подходящи само за парентерално приложение, има редица синтетични съединения, които имат хипогликемичен ефект и са ефективни, когато се приемат през устата. Тези лекарства се използват главно при захарен диабет тип 2..

Пероралните хипогликемични (хипогликемични) лекарства могат да бъдат класифицирани, както следва:

- производни на сулфонилуреята (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниди (натеглинид, репаглинид);

- бигуаниди (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндиони (пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, англитазон, троглитазон);

- алфа-глюкозидазни инхибитори (акарбоза, миглитол);

- инкретинови миметици.

Хипогликемичните свойства на производни на сулфонилурея са открити случайно. Способността на съединенията от тази група да имат хипогликемичен ефект е открита през 50-те години, когато е отбелязано намаляване на кръвната глюкоза при пациенти, които са получавали антибактериални сулфатни лекарства за лечение на инфекциозни заболявания. В тази връзка търсенето на сулфонамидни производни с подчертан хипогликемичен ефект започва през 50-те години. беше извършен синтезът на първите производни на сулфонилурея, които биха могли да се използват за лечение на захарен диабет. Първите такива лекарства са карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (САЩ, 1956 г.). В началото на 50-те. тези производни на сулфонилурея започват да се използват в клиничната практика. През 60-те и 70-те години. се появиха сулфонилурейни продукти от второ поколение. Първият представител на второто поколение сулфонилурейни препарати - глибенкламид - започва да се използва за лечение на захарен диабет през 1969 г., през 1970 г. започват да използват глиборнурид, от 1972 г. - глипизид. Гликлазид и гликвидон се появяват почти едновременно.

През 1997 г. репаглинид (група на меглитинид) е одобрен за лечение на захарен диабет.

Историята на употребата на бигуаниди датира от Средновековието, когато растението Galega officinalis (френска лилия) се използва за лечение на захарен диабет. В началото на 19 век алкалоидът галегин (изоамиленгуанидин) е изолиран от това растение, но в чист вид се оказва много токсичен. През 1918-1920г. бяха разработени първите лекарства - гуанидинови производни - бигуаниди. Впоследствие, поради откриването на инсулин, опитите за лечение на захарен диабет с бигуаниди изчезват на заден план. Бигуанидите (фенформин, буформин, метформин) са въведени в клиничната практика едва през 1957–1958. след производни на сулфонилурейната киселина от 1-во поколение. Първото лекарство от тази група е фенформин (поради подчертан страничен ефект - развитието на лактатна ацидоза - той е изтеглен от употреба). Буформин, който има относително слаб хипогликемичен ефект и потенциална опасност от лактатна ацидоза, също е прекратен. В момента от групата на бигуанидите се използва само метформин..

Тиазолидиндионите (глитазони) влизат в клиничната практика през 1997 г. Троглитазонът е първото лекарство, одобрено за употреба като хипогликемично средство, но през 2000 г. употребата му е забранена поради високата му хепатотоксичност. Към днешна дата се използват две лекарства от тази група - пиоглитазон и розиглитазон..

Закон производни на сулфонилуреята се свързва главно със стимулацията на бета клетки в панкреаса, придружена от мобилизация и повишено освобождаване на ендогенен инсулин. Основната предпоставка за проява на ефекта им е наличието на функционално активни бета клетки в панкреаса. Върху бета-клетъчната мембрана сулфонилурейните производни се свързват със специфични рецептори, свързани с АТФ-зависими калиеви канали. Генът на сулфонилурейния рецептор е клониран. Установено е, че класическият високоафинитетен сулфонилурейен рецептор (SUR-1) е протеин с молекулно тегло 177 kDa. За разлика от други производни на сулфонилурея, глимепиридът се свързва с друг протеин, свързан с АТФ-зависими калиеви канали и има молекулно тегло 65 kDa (SUR-X). В допълнение, K + -каналът включва интрамембранната субединица Kir 6.2 (протеин с молекулно тегло 43 kDa), която е отговорна за транспорта на калиеви йони. Смята се, че в резултат на това взаимодействие калиевите канали на бета клетките се „затварят“. Увеличаването на концентрацията на K + йони вътре в клетката насърчава деполяризацията на мембраната, отварянето на зависимите от напрежението Ca 2+ канали и увеличаването на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони. Това води до освобождаване на запасите от инсулин от бета клетките..

При продължително лечение със сулфонилурейни производни изчезва първоначалният им стимулиращ ефект върху инсулиновата секреция. Смята се, че това се дължи на намаляване на броя на рецепторите на бета клетките. След прекъсване на лечението, реакцията на бета клетките към приемането на лекарства от тази група се възстановява.

Някои сулфонилурейни продукти също имат екстра-панкреатичен ефект. Екстрапанкреатичните ефекти нямат голямо клинично значение; те включват повишаване на чувствителността на инсулинозависимите тъкани към ендогенен инсулин и намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб. Механизмът на развитие на тези ефекти се дължи на факта, че тези лекарства (особено глимепирид) увеличават броя на инсулино-чувствителните рецептори на прицелните клетки, подобряват взаимодействието на инсулин-рецептор и възстановяват трансдукцията на пост-рецепторния сигнал..

Освен това има доказателства, че сулфонилурейните киселини стимулират отделянето на соматостатин и по този начин инхибират секрецията на глюкагон..

Производни на сулфонилуреята:

1-во поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетохексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

3-то поколение: глимепирид.

В момента препаратите от сулфонилурейно производство от I поколение практически не се използват в Русия..

Основната разлика между лекарствата от второ поколение и сулфонилурейните производни от първо поколение е тяхната по-висока активност (50–100 пъти), което им позволява да се използват в по-ниски дози и съответно намалява вероятността от странични ефекти. Отделни представители на хипогликемичните производни на сулфонилурейни продукти от I и II поколение се различават по активност и толерантност. И така, дневната доза на лекарства от първо поколение - толбутамид и хлорпропамид - съответно 2 и 0,75 g, и лекарства от второ поколение - глибенкламид - 0,02 g; глицидон - 0,06-0,12 г. Препаратите от второ поколение обикновено се понасят по-добре от пациентите.

Препаратите на сулфонилуреята имат различна тежест и продължителност на действие, което определя избора на лекарства при предписване. Глибенкламид има най-силно изразен хипогликемичен ефект от всички производни на сулфонилурейната киселина. Използва се като еталон за оценка на хипогликемичния ефект на новосинтезирани лекарства. Мощният хипогликемичен ефект на глибенкламид се дължи на факта, че той има най-висок афинитет към АТФ-зависимите калиеви канали на бета клетките на панкреаса. В момента глибенкламид се произвежда както под формата на традиционна дозирана форма, така и под формата на микронизирана форма - специално смачкана форма на глибенкламид, която осигурява оптимален фармакокинетичен и фармакодинамичен профил поради бързата и пълна абсорбция (бионаличността е около 100%) и прави възможно употребата на лекарства в по-малки дози.

Гликлазид е вторият най-често предписван орален хипогликемичен агент след глибенкламид. В допълнение към факта, че гликлазидът има хипогликемичен ефект, той подобрява хематологичните параметри, реологичните свойства на кръвта, има положителен ефект върху хемостазата и микроциркулационната система; предотвратява развитието на микроваскулит, вкл. увреждане на ретината на окото; инхибира агрегацията на тромбоцитите, значително увеличава относителния индекс на дезагрегация, увеличава хепариновата и фибринолитичната активност, повишава толерантността към хепарин и също така проявява антиоксидантни свойства.

Gliquidone е лекарство, което може да се предписва на пациенти с умерено бъбречно увреждане, тъй като само 5% от метаболитите се екскретират през бъбреците, а останалите (95%) - през червата.

Глипизид, имащ изразен ефект, представлява минимална опасност по отношение на хипогликемични реакции, тъй като не се натрупва и няма активни метаболити.

Пероралните антидиабетни лекарства са основното лечение на захарен диабет тип 2 (неинсулинозависим) и обикновено се предписват на пациенти над 35 години без кетоацидоза, хранителни дефицити, усложнения или съпътстващи заболявания, изискващи незабавна инсулинова терапия.

Препаратите от групата на сулфонилуреята не се препоръчват за пациенти, които при подходяща диета имат дневна нужда от инсулин над 40 единици. Те също не се предписват на пациенти с тежки форми на захарен диабет (с тежък дефицит на бета-клетки), с анамнеза за кетоза или диабетна кома, с хипергликемия над 13,9 mmol / l (250 mg%) на празен стомах и висока глюкозурия по време на диетична терапия.

Преминаването на пациенти със захарен диабет под инсулинова терапия на лечение със сулфонилурейни лекарства е възможно, ако нарушенията на въглехидратния метаболизъм се компенсират при дози на инсулин под 40 U / дневно. С инсулинови дози до 10 U / ден, можете незабавно да преминете към лечение с производни на сулфонилурея.

Продължителната употреба на производни на сулфонилурейни производни може да предизвика развитие на резистентност, която може да бъде преодоляна чрез комбинирана терапия с инсулинови препарати. При захарен диабет тип 1, комбинацията от инсулинови препарати със сулфонилурейни производни дава възможност за намаляване на ежедневната нужда от инсулин и спомага за подобряване на хода на заболяването, включително забавяне на прогресията на ретинопатията, което е до известна степен свързано с ангиопротективната активност на сулфонилурейните производни (особено от второ поколение) В същото време има индикации за тяхното възможно атерогенно действие..

В допълнение към факта, че сулфонилурейните производни се комбинират с инсулин (такава комбинация се счита за подходяща, ако състоянието на пациента не се подобри с назначаването на повече от 100 единици инсулин на ден), понякога те се комбинират с бигуаниди и акарбоза.

Когато се използват сулфонамидни хипогликемични лекарства, трябва да се има предвид, че антибактериалните сулфонамиди, индиректни антикоагуланти, бутадион, салицилати, етионамид, тетрациклини, хлорамфеникол, циклофосфамид инхибират техния метаболизъм и повишават тяхната ефективност (може да се развие хипогликемия). Когато сулфонилурейните производни се комбинират с тиазидни диуретици (хидрохлоротиазид и др.) И CCB (нифедипин, дилтиазем и др.) В големи дози, възниква антагонизъм - тиазидите пречат на ефекта на сулфонилурейните производни поради отварянето на калиевите канали и CCBs нарушават потока на калциевите йони в бета клетките жлези.

Производните на сулфонилуреята усилват ефекта и непоносимостта към алкохола, вероятно поради забавяне на окисляването на ацеталдехид. Възможни са реакции, подобни на антабуза.

Всички сулфонамидни хипогликемични лекарства се препоръчват да се приемат 1 час преди хранене, което допринася за по-изразено намаляване на постпрандиалната (след хранене) гликемия. В случай на тежки диспептични симптоми се препоръчва употребата на тези лекарства след хранене.

Нежеланите ефекти на сулфонилурейните производни, в допълнение към хипогликемията, са диспептични разстройства (включително гадене, повръщане, диария), холестатична жълтеница, наддаване на тегло, обратима левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия, алергични реакции (включително сърбеж, еритем, дерматит).

Не се препоръчва употребата на сулфонилурейни препарати по време на бременност. повечето от тях принадлежат към клас С от FDA (Food and Drug Administration), вместо тях се предписва инсулинова терапия.

Пациентите в напреднала възраст не се препоръчват да използват дългодействащи лекарства (глибенкламид) поради повишения риск от хипогликемия. На тази възраст е за предпочитане да се използват производни с кратко действие - гликлазид, гликвидон.

Меглитиниди - прандиални регулатори (репаглинид, натеглинид).

Репаглинидът е производно на бензоената киселина. Въпреки разликата в химичната структура от сулфонилурейните производни, той също така блокира АТФ-зависимите калиеви канали в мембраните на функционално активни бета-клетки на панкреатичния островен апарат, причинява тяхната деполяризация и отваряне на калциевите канали, като по този начин индуцира нарастване на инсулина. Инсулинотропният отговор на приема на храна се развива в рамките на 30 минути след приложението и е придружен от намаляване на нивата на кръвната глюкоза по време на периода на хранене (концентрацията на инсулин между храненията не се увеличава). Както при сулфонилурейните производни, основният страничен ефект е хипогликемията. Използвайте репаглинид с повишено внимание при пациенти с чернодробна и / или бъбречна недостатъчност..

Nateglinide е производно на D-фенилаланин. За разлика от други перорални хипогликемични средства, ефектът на натеглинид върху секрецията на инсулин е по-бърз, но по-малко устойчив. Използвайте натеглинид основно за намаляване на постпрандиалната хипергликемия при диабет тип 2.

Бигуаниди, които започнаха да се използват за лечение на диабет тип 2 през 70-те години, не стимулират секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса. Ефектът им се определя главно от инхибиране на глюконеогенезата в черния дроб (включително гликогенолиза) и увеличаване на използването на глюкоза от периферните тъкани. Те също така инхибират инактивирането на инсулина и подобряват свързването му с инсулиновите рецептори (като по този начин увеличават абсорбцията на глюкоза и неговия метаболизъм).

Бигуанидите (за разлика от сулфонилурейните производни) не понижават нивата на кръвната глюкоза при здрави хора и при пациенти с диабет тип 2 след еднодневно гладуване, но значително ограничават повишаването му след хранене, без да причиняват хипогликемия.

Хипогликемичните бигуаниди - метформин и други - също се използват при захарен диабет тип 2. В допълнение към хипогликемичния ефект, продължителната употреба на бигуаниди има положителен ефект върху липидния метаболизъм. Лекарствата от тази група инхибират липогенезата (процесът, чрез който глюкозата и други вещества се превръщат в мастни киселини в организма), активират липолизата (процесът на разграждане на липидите, особено триглицеридите, съдържащи се в мазнините, в съставните им мастни киселини под действието на ензима липаза), намаляват апетита, насърчават намаляване на телесното тегло. В някои случаи употребата им е придружена от намаляване на съдържанието на триглицериди, холестерол и LDL (определено на гладно) в кръвния серум. При захарен диабет тип 2 нарушенията на въглехидратния метаболизъм се комбинират с изразени промени в липидния метаболизъм. По този начин 85–90% от пациентите със захарен диабет тип 2 имат повишено телесно тегло. Следователно, когато се комбинира захарен диабет тип 2 с наднормено тегло, са показани лекарства, които нормализират липидния метаболизъм.

Показанието за назначаване на бигуаниди е захарен диабет тип 2 (особено в случаи, придружени от затлъстяване) с неефективността на диетичната терапия, както и с неефективността на сулфонилурейните препарати.

При липса на инсулин ефектът на бигуанидите не се проявява.

Бигуанидите могат да се използват в комбинация с инсулин при наличие на инсулинова резистентност. Комбинацията от тези лекарства със сулфонамидни производни е показана в случаите, когато последните не осигуряват пълна корекция на метаболитните нарушения. Бигуанидите могат да причинят развитието на лактатна ацидоза (лактатна ацидоза), което ограничава употребата на лекарства от тази група.

Бигуанидите могат да се използват в комбинация с инсулин при наличие на инсулинова резистентност. Комбинацията от тези лекарства със сулфонамидни производни е показана в случаите, когато последните не осигуряват пълна корекция на метаболитните нарушения. Бигуанидите могат да причинят развитието на лактатна ацидоза (лактатна ацидоза), което ограничава употребата на някои лекарства от тази група.

Бигуанидите са противопоказани при наличие на ацидоза и тенденция към нея (провокират и увеличават натрупването на лактат), при състояния, придружени от хипоксия (включително сърдечна и дихателна недостатъчност, остра фаза на инфаркт на миокарда, остър мозъчно-съдов инцидент, анемия) и др..

Страничните ефекти на бигуанидите се наблюдават по-често, отколкото при сулфонилурейните производни (20% срещу 4%), предимно странични ефекти от стомашно-чревния тракт: метален вкус в устата, диспептични симптоми и др. За разлика от сулфонилурейните производни, хипогликемия при използване на бигуаниди (например метформин ) се среща много рядко.

Лактатната ацидоза, която понякога се появява при прием на метформин, се счита за сериозно усложнение, поради което не трябва да предписвате метформин при бъбречна недостатъчност и състояния, предразполагащи към неговото развитие - нарушена бъбречна и / или чернодробна функция, сърдечна недостатъчност, белодробна патология.

Бигуанидите не трябва да се прилагат едновременно с циметидин, тъй като те се конкурират помежду си в процеса на тубулна секреция в бъбреците, което може да доведе до натрупване на бигуаниди, освен това циметидин намалява биотрансформацията на бигуаниди в черния дроб.

Комбинацията от глибенкламид (производно на сулфонилурейната продукция от второ поколение) и метформин (бигуанид) оптимално съчетава техните свойства, което ви позволява да постигнете необходимия хипогликемичен ефект с по-ниска доза от всяко лекарство и по този начин да намалите риска от странични ефекти.

От 1997 г. клиничната практика включва тиазолидиндиони (глитазони), чиято химическа структура се основава на тиазолидиновия пръстен. Тази нова група антидиабетни средства включва пиоглитазон и розиглитазон. Лекарствата от тази група повишават чувствителността на прицелните тъкани (мускули, мастна тъкан, черен дроб) към инсулин и намаляват липидния синтез в мускулните и мастните клетки. Тиазолидиндионите са селективни агонисти на ядрените рецептори PPARγ (активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-гама). При хората тези рецептори се намират в „прицелните тъкани“, които са от съществено значение за действието на инсулина: мастната тъкан, скелетните мускули и черния дроб. Ядрените рецептори PPARy регулират транскрипцията на отговорни за инсулина гени, участващи в контрола на производството, транспорта и усвояването на глюкозата. В допълнение, PPARy-чувствителните гени участват в метаболизма на мастните киселини.

За да бъдат ефективни тиазолидиндионите, трябва да присъства инсулин. Тези лекарства намаляват инсулиновата резистентност на периферните тъкани и черния дроб, увеличават консумацията на инсулинозависима глюкоза и намаляват отделянето на глюкоза от черния дроб; намаляване на средните нива на триглицеридите, повишаване на концентрацията на HDL и холестерол; предотвратяват хипергликемия на гладно и след хранене и гликозилиране на хемоглобина.

Инхибитори на алфа глюкозидаза (акарбоза, миглитол) инхибират разграждането на поли- и олигозахаридите, намалявайки образуването и абсорбцията на глюкоза в червата и по този начин предотвратявайки развитието на постпрандиална хипергликемия. Въглехидратите, приети с храната, навлизат в долните части на тънките и дебелите черва непроменени, докато абсорбцията на монозахариди се удължава до 3-4 часа. За разлика от сулфонамидните хипогликемични средства, те не увеличават отделянето на инсулин и следователно не предизвикват хипогликемия.

Доказано е, че продължителната терапия с акарбоза е придружена от значително намаляване на риска от развитие на сърдечни усложнения от атеросклеротичен характер. Инхибиторите на алфа-глюкозидазата се използват като монотерапия или в комбинация с други перорални хипогликемични средства. Началната доза е 25-50 mg непосредствено преди хранене или по време на хранене и впоследствие може постепенно да се увеличава (максимална дневна доза 600 mg).

Показания за назначаването на алфа-глюкозидазни инхибитори са захарен диабет тип 2 с неефективна диетична терапия (курсът на който трябва да бъде най-малко 6 месеца), както и захарен диабет тип 1 (като част от комбинираната терапия).

Лекарствата от тази група могат да причинят диспептични симптоми поради нарушено храносмилане и усвояване на въглехидрати, които се метаболизират в дебелото черво, образувайки мастни киселини, въглероден диоксид и водород. Следователно, когато се предписват алфа-глюкозидазни инхибитори, е необходимо стриктно спазване на диета с ограничено съдържание на сложни въглехидрати, вкл. захароза.

Акарбозата може да се комбинира с други антидиабетни средства. Неомицин и холестирамин усилват ефекта на акарбозата, докато честотата и тежестта на стомашно-чревните странични ефекти се увеличават. Когато се използва заедно с антиациди, адсорбенти и ензими, които подобряват процеса на храносмилане, ефективността на акарбозата намалява.

В момента се появи принципно нов клас хипогликемични агенти - инкретинови миметици. Инкретините са хормони, които се секретират от определени видове клетки в тънките черва в отговор на приема на храна и стимулират секрецията на инсулин. Изолирани са два хормона - глюкагоноподобен полипептид (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP).

Инкретин-миметиците включват 2 групи лекарства:

- вещества, имитиращи действието на GLP-1 - аналози на GLP-1 (лираглутид, екзенатид, ликсисенатид);

- вещества, които удължават действието на ендогенния GLP-1 поради блокада на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) - ензим, който унищожава GLP-1 - DPP-4 инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин).

По този начин групата на хипогликемичните агенти включва редица ефективни лекарства. Те имат различен механизъм на действие, различават се по фармакокинетични и фармакодинамични параметри. Познаването на тези характеристики позволява на лекаря да направи най-индивидуалния и правилен избор на терапия..

Аналози на GLP-1 - инкретини и техните миметици

Инкретините са специални хормони, произвеждани в чревната стена по време на хранене.

Тяхната основна задача е да стимулират отделянето на инсулин от панкреаса в отговор на хранене и да блокират производството на глюкагон (мощен контраинсулаторен хормон). Най-изследван е глюкагоноподобен пептид тип 1 (GLP-1).

В диабетологията се използват 2 класа лекарства за лечение на захарен диабет тип 2 - DPP-4 инхибитори и GLP-1 агонисти..

DPP-4 инхибиторите са лекарства, които блокират разрушаването на GLP-1 в организма, така че GLP-1 да работи по-дълго и по-ефективно. Лекарствата са под формата на таблетки, широко достъпни, приемат се 1-2 пъти на ден.

GLP-1 агонисти - имат инжекционна форма на приложение (подобно на писалките с инсулинови спринцовки). Има форми на лекарства за приложение веднъж дневно, а има и форми за веднъж седмично. GLP-1 агонистите действат по същия начин като нашия собствен GLP-1. Лекарствата имат доста висока цена и следователно тяхното предписване не е толкова широко разпространено, колкото например предписването на DPP-4. GLP-1 агонистите обаче имат редица допълнителни полезни ефекти:

Забавят подвижността на стомашно-чревния тракт и намаляват апетита, като по този начин прогресивно намаляват телесното тегло

Има благоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система, спомага за понижаване на кръвното налягане и подобрява функционирането на сърдечния мускул и намалява риска от развитие на сърдечно-съдови усложнения на диабета

Предпазва бъбреците и намалява риска от развитие и прогресиране на диабетна нефропатия

Може би дори удължават живота на бета клетките на панкреаса, поради което в момента активно се обсъжда тяхната възможна ефективност при диабет тип 1

Те действат предимно с приема на храна и следователно носят много нисък риск от хипогликемия

Лекарствата IDPP-4 включват така наречените "глиптини" (вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин, линаглиптин, евоглиптин).

GLP-1 агонистите са екзенатид, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид. Понастоящем се очаква регистрация на таблетната форма на Семаглутид, което ще опрости употребата на лекарството.

Инкретини и инкретинови миметици (DPP4 инхибитори и GLP1 агонисти)

Добър ден, редовни читатели и гости на блога! Днес ще има трудна статия за съвременните лекарства, които вече се използват от лекарите по целия свят..
Какво представляват инкретините и инкретиновите миметици, кои лекарства от групата на инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 и агонистите, подобни на глюкагон пептид 1, се използват при лечението на диабет? Днес ще научите какво означават тези дълги и сложни думи и най-важното как да приложите получените знания..

Тази статия ще се фокусира върху изцяло нови лекарства - аналози на блокери на глюкагоноподобен пептид 1 (GLP1) и дипептидил пептидаза 4 (DPP4). Тези лекарства са изобретени при изследване на инкретиновите хормони - тези, които участват пряко в синтеза на инсулин и усвояването на глюкозата в кръвта..

Инкретини и лечение на диабет тип 2

Като начало ще ви кажа какви са самите инкретини, както те също се наричат ​​накратко. Инкретините са хормони, които се отделят в стомашно-чревния тракт в отговор на приема на храна, които повишават нивата на инсулин в кръвта. Инкретините включват два хормона - глюконоподобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP). Рецепторите за GIP са разположени върху бета-клетките на панкреаса, а рецепторите за GLP-1 се намират в различни органи, поради което освен стимулиране на производството на инсулин, активирането на рецепторите за GLP-1 води до други ефекти на този хормон.

Ето ефектите, които се появяват в резултат на работата на GLP-1:

  • Стимулиране на производството на инсулин от бета клетките на панкреаса.
  • Потискане на производството на глюкагон от алфа клетки в панкреаса.
  • Бавно изпразване на стомаха.
  • Намален апетит и повишена ситост.
  • Положителен ефект върху сърдечно-съдовата и централната нервна система.

Ако всичко е ясно с първия и водещ ефект: повече инсулин - по-малко глюкоза, тогава второто вероятно ще ви е по-трудно да разберете. Глюкагонът е панкреатичен хормон, произведен от алфа клетки. Този хормон е точно обратното на инсулина. Глюкагонът повишава нивата на кръвната захар, като го освобождава от черния дроб. Не забравяйте, че в нашето тяло в черния дроб и мускулите има големи запаси от глюкоза като източник на енергия, които са под формата на гликоген. Чрез намаляване на производството на глюкагон, инкретините не само намаляват освобождаването на глюкоза от черния дроб, но по този начин отново увеличават синтеза на инсулин.

Какъв е благоприятният ефект от намаляването на изпразването на стомаха при лечението на захарен диабет? Факт е, че по-голямата част от хранителната глюкоза се абсорбира от тънките черва. Следователно, ако храната попадне в червата на малки порции, тогава кръвната захар ще се покачва по-бавно и без резки скокове, което също е голям плюс. Това решава въпроса с увеличаването на глюкозата след хранене (гликемия след хранене).

Стойността на намаления апетит и повишената ситост при лечението на диабет тип 2 обикновено е трудно да се надцени. GLP-1 действа директно върху центровете за глад и ситост в хипоталамуса. Така че това също е голям и дебел плюс. А положителните ефекти върху сърцето и нервната система тепърва се изучават и има само експериментални модели, но съм сигурен, че в близко бъдеще ще научим повече за тези ефекти..

В допълнение към тези ефекти, експериментите показват, че GLP-1 стимулира регенерацията и растежа на нови клетки на панкреаса и блокира унищожаването на бета клетки. По този начин този хормон предпазва панкреаса от изтощение и помага да се увеличи масата на бета клетките..

Какво ни пречи да използваме тези хормони като лекарство? Това биха били почти идеални лекарства, тъй като те биха били идентични с човешките хормони. Но трудността се крие във факта, че GLP-1 и GIP се унищожават много бързо (GLP-1 за 2 минути и GIP за 6 минути) от ензима дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4).

Но учените са намерили изход.

Днес в света има две групи лекарства, които по някакъв начин са свързани с инкретините (тъй като GLP-1 има по-положителни ефекти от GIP, икономически изгодно е да се работи с GLP-1).

  1. Лекарства, които имитират ефектите на човешкия GLP-1.
  2. Лекарства, които блокират действието на ензима DPP-4, като по този начин удължават действието на техния хормон.

Аналози на GLP-1 при лечението на захарен диабет тип 2

В момента на руския пазар има два препарата на аналози на GLP-1 - Bayette (екзенатид) и Victoza (лираглутид). Тези лекарства са синтетични аналози на човешки GLP-1, но продължителността на действие е много по-голяма. Те имат абсолютно всички ефекти на човешкия хормон, които споменах по-горе. Това несъмнено е плюс. Също така плюсовете включват намаляване на телесното тегло средно с 4 кг за 6-12 месеца. и намаляване на гликирания хемоглобин средно с 0,8-1,8%. Какво е гликиран хемоглобин и защо трябва да го контролирате, можете да разберете, като прочетете статията "Гликиран хемоглобин: как да даря?".

Недостатъците включват:

  • Само подкожно приложение, т.е.не е под формата на таблетки.
  • Концентрацията на GLP-1 може да се увеличи с 5 пъти, което увеличава риска от хипогликемични състояния.
  • Ефектите само на GLP-1 са увеличени, лекарството не влияе на GIP.
  • При 30-40% могат да се наблюдават странични ефекти под формата на гадене, повръщане, но те са преходни..

Byetta се предлага в писалки за спринцовки за еднократна употреба (по аналогия с писалки за инсулин) в доза 250 mcg в 1 mg. Писалките се предлагат в обеми от 1,2 и 2,4 ml. Една опаковка съдържа една писалка. Лечението на захарен диабет започва с доза от 5 μg 2 пъти на ден в продължение на 1 месец за подобряване на поносимостта, а след това, ако е необходимо, дозата се увеличава до 10 μg 2 пъти на ден. По-нататъшното увеличаване на дозата не увеличава ефекта на лекарството, но увеличава броя на страничните ефекти.

Инжектирането на Byeta се прави час преди закуска и вечеря, не може да се прави след хранене. Ако инжекцията е пропусната, следващата се прави в определеното време според графика. Инжекцията се прилага подкожно в бедрото, корема или рамото. Не може да се прилага интрамускулно или интравенозно..

Съхранявайте лекарството на тъмно, хладно място, т.е.на вратата на хладилника, не замразявайте. Писалката за спринцовка трябва да се съхранява в хладилник всеки път след инжектиране. След 30 дни писалката за спринцовка с Byeta се изхвърля, дори ако лекарството остава в нея, тъй като след това време лекарството е частично разрушено и няма желания ефект. Не съхранявайте използваното лекарство с прикрепената игла, т.е. след всяка употреба иглата трябва да се развие и изхвърли и да се постави нова преди нова инжекция.

Byeta може да се комбинира с други хипогликемични лекарства. Ако лекарството се комбинира със сулфонилурейни препарати (манинил, диабетон и др.), Тогава дозата им трябва да се намали, за да се избегне развитието на хипогликемия. Има отделна статия за хипогликемията, затова препоръчвам да следвате връзката и да проучите, ако още не сте го направили. Ако Byetta се използва заедно с метформин, тогава дозите на метформин не се променят, тъй като хипогликемията в този случай е малко вероятно.

Victoza се предлага и в спринцовки в доза от 6 mg в 1 ml. Обемът на писалката е 3 ml. Продава се в 1, 2 или 3 писалки в опаковка. Съхранението и употребата на писалка е подобно на това на Baet. Лечението на захарен диабет с Viktoza се извършва веднъж дневно по едно и също време, което може да бъде избрано от самия пациент, независимо от храненето. Лекарството се инжектира подкожно в бедрото, корема или рамото. Също така не може да се използва за интрамускулно и интравенозно приложение..

Началната доза Victoza е 0,6 mg на ден. След 1 седмица вече можете постепенно да увеличавате дозата до 1,2 mg. Максималната доза е 1,8 mg, която може да започне 1 седмица след увеличаване на дозата до 1,2 mg. Не се препоръчва да се прилага лекарството над тази доза. По аналогия с Byeta, Victoza може да се използва с други хипогликемични лекарства..

А сега за най-важното - за цената и наличността на двете лекарства. Тази група лекарства не е включена нито във федералния, нито в регионалния списък на субсидираните лекарства за лечение на пациенти с диабет. Следователно тези лекарства ще трябва да бъдат закупени за собствени пари. За да бъда честен, тези лекарства не са евтини. Цената зависи от дозата на приложеното лекарство и от опаковката. Например 1,2 mg Byetta съдържа 60 дози от лекарството. Тази сума е достатъчна за 1 месец. при условие, че предписаната дневна доза е 5 mcg. В този случай лекарството ще ви струва средно 4600 рубли на месец. Ако това е Victoza, тогава с минимална дневна доза от 6 mg, лекарството ще струва 3400 рубли на месец.

DPP-4 инхибитори при лечението на захарен диабет тип 2

Както казах по-горе, ензимът дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) разгражда инкретиновите хормони. Затова учените решиха да блокират този ензим, в резултат на което удължават физиологичното действие на собствените си хормони. Голямото предимство на тази група лекарства е повишаване на двата хормона - GLP-1 и GIP, което засилва ефекта на лекарството. Също така, положителен момент е фактът, че увеличаването на тези хормони се случва във физиологичния диапазон не повече от 2 пъти, което напълно изключва появата на хипогликемични реакции.

Начинът на приложение на тези лекарства също може да се счита за плюс - това са таблетки, а не инжекции. На практика няма странични ефекти на DPP-4 инхибиторите, тъй като хормоните се увеличават в рамките на физиологичните граници, сякаш са при здрав човек. Когато се използват инхибитори, нивото на гликирания хемоглобин намалява с 0,5-1,8%. Но тези лекарства практически нямат ефект върху телесното тегло..

Днес на руския пазар има три лекарства - Galvus (вилдаглиптин), Januvia (ситаглиптин), Onglisa (саксаглиптин).

Januvia е първото лекарство от тази група, което започва да се използва първо в САЩ, а след това и по целия свят. Това лекарство може да се използва както в монотерапия, така и в комбинация с други хипогликемични лекарства и дори инсулин. Januvia блокира ензима за 24 часа, влиза в сила в рамките на 30 минути след поглъщане.

Предлага се в таблетки в дози от 25, 50 и 100 mg. Препоръчителната доза е 100 mg на ден (1 път на ден), можете да я приемате със или без храна. При бъбречна недостатъчност дозата на лекарството се намалява до 25 или 50 mg.

Ефектът от употребата може да се види още през първия месец от употребата, като нивата на кръвната захар на гладно и след хранене намаляват.

За удобство на комбинираната терапия Yanuvia се произвежда под формата на комбинирано лекарство с метформин - Yanumet. Предлага се в две дози: 50 mg Januvia + 500 mg метформин и 50 mg Januvia + 1000 mg метформин. В тази форма таблетките се приемат 2 пъти на ден..

Galvus също е член на групата инхибитори на DPP-4. Приема се със или без храна. Началната доза Galvus е 50 mg веднъж дневно, ако е необходимо, дозата се увеличава до 100 mg, но приемът се разпределя по 50 mg 2 пъти дневно.

Galvus се използва и в комбинация с други хипогликемични лекарства. Следователно има такова комбинирано лекарство като Galvusmet, което също съдържа метформин. Има таблетки с 500, 850 и 1000 mg метформин, дозата на Galvus остава 50 mg.

По правило се предписва комбинация от лекарства, когато монотерапията е неефективна. В случай на Galvusmet, лекарството се приема 2 пъти на ден. В комбинация с други лекарства, Galvus се приема само веднъж дневно..

В случай на лека бъбречна дисфункция, дозата на лекарството може да не се променя. При сравняване на двата препарата Januvia и Galvus се наблюдават идентични промени в гликирания хемоглобин, гликемията след хранене (захар след хранене) и гликемията на гладно..

Onglisa е най-новото лекарство от групата инхибитори на DPP-4, което е открито. Лекарството се произвежда в таблетки от 2,5 и 5 mg. Приема се независимо от храненето веднъж дневно. Също така се използва както като монотерапия, така и в комбинация с други антихипергликемични лекарства. Но засега няма комбинирано лекарство с метформин, както се прави в случая с Januvia или Galvus..

В случай на лека бъбречна недостатъчност не се изисква коригиране на дозата; в средния и тежък стадий дозата на лекарството се намалява 2 пъти. В сравнение с Янувия и Галвус, също така няма очевидни и значителни разлики, нито в ефективността, нито в честотата на страничните ефекти. Следователно изборът на лекарството зависи от цената и опита на лекаря с това лекарство..

Тези лекарства, за съжаление, не са включени във федералния списък на субсидираните лекарства, но в някои региони е възможно тези лекарства да се предписват на пациенти от регионалния регистър за сметка на местния бюджет. Затова отново тези лекарства трябва да се купуват със собствени пари..

По отношение на цената тези лекарства също не се различават особено. Например, за лечение на диабет с Янувия в доза от 100 mg, ще трябва да похарчите средно 2200–2400 рубли. А Galvus в доза от 50 mg ще ви струва 800-900 рубли на месец. Onglisa 5 mg струва 1700 рубли на месец. Цените са чисто ориентировъчни, взех от онлайн магазини.

На кого се предписват тези групи лекарства? Лекарства от тези две групи могат да бъдат предписани още по време на появата на заболяването, разбира се за тези, които могат да си го позволят. По това време е особено важно да се поддържа и евентуално дори да се увеличи пула на бета-клетките в панкреаса, тогава диабетът ще бъде добре компенсиран за дълго време и няма да изисква инсулиново приложение.

Колко лекарства се предписват едновременно за откриване на захарен диабет зависи от нивото на гликиран хемоглобин.

Това е всичко за мен. Получи се много, дори не знам дали можеш да го овладееш. Но знам, че сред читателите има хора, които вече получават тези лекарства. Затова ви моля да споделите впечатленията си от лекарството. Мисля, че би било полезно да разберете за тези, които все още мислят да преминат или не към ново лечение..

И не забравяйте, че въпреки най-ефективните лекарства, нормализирането на храненето при диабет играе водеща роля заедно с редовната физическа активност..

Искате ли да научите повече за лечението на захарен диабет тип 2, какви групи лекарства има, в кои случаи се предписват и повече за инсулина за диабетици тип 2? Тогава моята 4-часова видео лекция за лекарствата за диабет ще бъде полезна. Прочетете повече за тази лекция на отделна страница..

С топлина и грижа, ендокринолог Диляра Илгизова Лебедева

Аналози gpp 1

Тъй като естественият GLP-1 се екскретира много бързо от тялото, поради бъбречния клирънс и унищожаването от ензима DPP-4, за първи път е разработен устойчив на унищожаване на DPP-4 рецептори GLP-1 (GLP-1R), наречен Exenatide. Той започва да се използва в САЩ за лечение на T2DM с агонист през април 2005 г. Освен това е разработен друг агонист на GLP-1R, който се различава от естествения GLP-1 само с една аминокиселина и е наречен Liraglutide. Лираглутидът е аналог на човешкия GLP-1, тъй като той се различава малко от естествения GLP-1, за разлика от Exenatide, и следователно последният се нарича GLP-1 миметик. Но и двамата са GLP-1R агонисти, тоест те осъзнават ефекта чрез свързване с GLP-1 рецептори.

GLP-1R агонистите в зависимост от глюкозата увеличават секрецията на инсулин, потискат секрецията на глюкагон и възстановяват първата фаза на секреция на инсулин в T2DM. Те забавят изпразването на стомаха, намаляват апетита, което води до постепенна, но забележима загуба на тегло, което е особено важно за пациенти с наднормено тегло с T2DM. GLP-1R присъства в кардиомиоцитите и ендотелните клетки и в предклинични проучвания е показано, че стимулацията на GLP-1R може да има кардиопротективен ефект и да намали размера на зоната на инфаркта при опити с животни. Ограничени проучвания показват, че GLP-1 може да помогне за запазване на камерната функция и подобряване на сърдечния дебит при лица със сърдечна недостатъчност или миокарден инфаркт. GLP-1R агонистите понижават кръвното налягане и подобряват плазмения липиден профил при пациенти с T2DM

Най-значимите странични ефекти на GLP-1R агонистите са гадене и повръщане, чиято интензивност намалява при продължаване на лечението.

MIMETIC GLP-1 EXENATID (BAETA)

Доста подробно и своевременно актуализирано ръководство за Baeta е представено на сайта www.byetta.com

Фармакокинетика и фармакодинамика. Полуживотът на Exenatide е 2,4 часа, максималната концентрация се достига след 2,1 часа, а продължителността на действието е до 10 часа след приложението. След въвеждането на Exenatide, концентрацията на инсулин се увеличава в зависимост от дозата след 3 часа, което води до значително намаляване на гликемията, включително на гладно. При пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност клирънсът на Exenatide се намалява 10 пъти и поради това не се препоръчва за лечение при такива пациенти. Чернодробната дисфункция не засяга фармакокинетиката на Exenatide.

Взаимодействие с други лекарства. Освен другите хипогликемични лекарства, Exenatide взаимодейства с лекарства, които увеличават или намаляват гликемията, което изисква известно внимание за компенсиране на диабета, когато те се предписват заедно с Exenatide. Специално е проучено взаимодействието на Exenatide с ацетамифен, дигоксин, лизиноприл, ловастатин и варфарин. Екзенатид намалява бионаличността на ацетамифен и неговата максимална концентрация. Дигоксинът е удължил времето за достигане на максимална концентрация и максимална концентрация, когато се прилага заедно с Exenatide. В лизиноприл достигнатата максимална концентрация се удължава с 2 часа, а в ловазатин - с 4 часа под въздействието на екзенатид. Предполага се, че тези ефекти се дължат на характерното забавяне на изпразването на стомаха за Exenatide, чието нормално функциониране е необходимо за получаване на адекватни фармакокинетични данни от перорални лекарства. В тази връзка се препоръчва всички орални лекарства (включително перорални антибиотици и контрацептиви) да се приемат 1 час преди приложението на Exenatide. По отношение на ацетамифен се препоръчва да се приема или 1 преди или 4 часа след приложението на Exenatide. Екзенатид може да промени времето на съсирване при пациенти, приемащи варфарин. В тази връзка се препоръчва да се измери времето за съсирване на кръвта при пациенти, получаващи варфарин, както преди назначаването на Exenatide, така и по време на лечението с него..

Лекарства, дози и схеми на лечение

BYETTA (ELI LILLY, САЩ) - Exenatide, разтвор за подкожно приложение, в 1 ml 250 μg, писалки за спринцовки за 1,2 и 2,4 ml.

Тъй като Exenatide забавя изпразването на стомаха, препоръчително е да го въведете не по-рано от 60 минути преди две основни хранения, обикновено сутрин и вечер. Екзенатид се прилага подкожно и интервалът между инжекциите трябва да бъде най-малко 6 часа. Пациентите инжектират лекарството самостоятелно в областта на бедрото, корема или рамото. При пациенти, получаващи сулфаниламид или метформин, началната доза Exenatide е 5 mcg / 2 пъти на ден. В случай на добра клинична поносимост на лекарството в продължение на 1 месец, дозата му трябва да се увеличи до 10 μg / 2 пъти на ден. Пациентите трябва да бъдат специално предупредени, че лекарството не трябва да се прилага след хранене и че инжекциите на лекарството не трябва да се пропускат. В руската аптечна верига има само едно лекарство Exenatida: Byeta

Показания. Предвид високата му цена, той може да се използва при много ограничена категория пациенти поради преференциална държавна подкрепа. Лекарството се използва за лечение на T2DM както като монотерапия, така и в комбинация с таблетирани антидиабетни лекарства и, предвид ефекта му върху телесното тегло, за предпочитане при пациенти със затлъстяване с T2DM, особено тези с висока степен на затлъстяване (болестно затлъстяване). В проучвания, при които Exenatide е предписван по 10 mg 2 пъти дневно в продължение на 26-36 седмици, в края на лечението нивото на HbA 1c намалява с 0,8-1,1%, а теглото - с 1,6-2,8 килограма. Трябва да се отбележи, че колкото по-високо е първоначалното тегло на пациента, обикновено абсолютното намаляване на телесното тегло е по-голямо.

В момента се провеждат клинични изпитвания Exenatide, удължено освобождаване (Bydurion), който се прилага веднъж седмично.

Противопоказания, странични ефекти и ограничения. Екзенатид не се предписва на пациенти, получаващи инсулин, включително T2DM, както и на пациенти в състояние на кетоацидоза. Не се предписва на деца, тъй като все още не са провеждани такива проучвания. И не замества инсулиновата терапия.

Антиексенатидните антитела са редки и могат да намалят ефективността на екзенатид.

В клинични проучвания нежеланите реакции се проявяват под формата на гадене (

40%), повръщане, диария, световъртеж, главоболие, тревожност и диспепсия. Гаденето, което често се появява при екзенатид, обикновено се облекчава при продължаване на лечението. В комбинация със сулфонамиди рискът от хипогликемия се увеличава; поради това е препоръчително да се намали дозата на сулфонамид, когато към лечението се добавя екзенатид.

Противопоказания за употребата на лекарството Byetta:

- захарен диабет тип 1 или наличие на диабетна кетоацидоза;

- тежка бъбречна недостатъчност (CC

- наличието на тежки стомашно-чревни заболявания със съпътстваща гастропареза;

- лактационен период (кърмене);

- деца под 18-годишна възраст (безопасността и ефективността на лекарството при деца не е установена);

- свръхчувствителност към лекарствените компоненти.

- аналог на човешки GLP-1 (97% хомология с естествен човешки GLP-1)

Доста подробна и своевременно актуализирана инструкция за Victoza е представена на уебсайта www.rxlist.com/victoza-drug.htm и уебсайта www.victoza.com

Механизъм на действие. Лираглутид води до глюкозозависима стимулация на секрецията на инсулин и потиска патологично високата секреция на глюкагон при пациент с диабет. Глюкозната зависимост означава, че ефектът на лекарството за намаляване на захарта се наблюдава само ако гликемията надвишава нивото на гладно. В резултат на това рискът от развитие на хипогликемия при употребата на Лираглутид като монотерапия е минимален..

В допълнение, Liraglutide, подобно на естествения човешки GLP-1, помага да се намали нивото на гликемия (особено прандиал), поради "неинсулинови" механизми, забавяйки изпразването на стомаха и намалявайки приема на храна.

Лираглутид, потискащ апетита, насърчава загубата на тегло при затлъстяване, главно чрез намаляване на масата на висцералната мазнина.

Liraglutide, подобно на естествения човешки GLP-1, е в състояние да възстанови до известна степен функцията на ß-клетките, да увеличи тяхната маса и да намали апоптозата, което се потвърждава от оценката на хомеостатичния модел на функцията на бета-клетките на панкреаса (индекс HOMA) и съотношението на инсулина към проинсулина. Това подобрява както първата, така и втората фаза на секрецията на инсулин.

Фармакокинетика. Човешката аналогова молекула GLP-1 в Liraglutide се различава от човешката GLP-1 само с една аминокиселина, което е 97% хомология с естествения човешки GLP-1. Оттук и името - "човешки аналог на GLP-1". Лираглутидът е аналогова молекула на човешки GLP-1, която се комбинира с молекула на мастна киселина, което води до самосвързване на молекулите и свързване на лираглутид с протеини в подкожната тъкан и в резултат забавя абсорбцията на лекарството. Към момента на достигане на максималната плазмена концентрация след еднократна подкожна инжекция е 8-12 ч. При ежедневно приложение се поддържа стабилна концентрация през целия ден, започвайки от 4-ия ден.

В кръвта Liraglutide е почти напълно (> 98%) свързан с кръвен албумин и след това бавно се освобождава от тази връзка, като има специфичен ефект. В допълнение, наличието на мастна киселина в препарата осигурява високо ниво на ензимна стабилност по отношение на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) и ензима на неутралната ендопептидаза (NEP), което също допринася за удължаване на действието на лекарството. В резултат полуживотът на Liraglutide достига 13 часа, продължителността на действието е 24 часа и съответно лекарството се прилага веднъж дневно. Действието на Liraglutide зависи от дозата.

Лираглутид се метаболизира ендогенно, подобно на големи протеини, без участието на който и да е специфичен орган като път на екскреция. Само 6% и 5% от прилагания радиоизотоп Liraglutide се открива под формата на метаболити, свързани с Liraglutide в урината и изпражненията. което позволява използването на лираглутид дори при пациенти с безалкохолна мастна чернодробна болест и лека бъбречна недостатъчност.

Площта под кинетичната крива на лираглутид (AUC, експозиция) при пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане е намалена съответно с 13, 23 и 42%. Експозиция на лираглутид при пациенти с лека (CC 50-80 ml / min), умерена (CC 30-50 ml / min) и тежка (CC

Възраст, пол, индекс на телесна маса (ИТМ) и етническа принадлежност нямат клинично значим ефект върху фармакокинетичните свойства на Лираглутид.

Не са провеждани проучвания при деца с Liraglutide.

Взаимодействие с други лекарства. Лираглутид практически не взаимодейства с лекарства, които се метаболизират от ензимните системи на цитохром Р450. Лекото забавяне на изпразването на стомаха, причинено от Liraglutide, може да попречи на абсорбцията на перорални лекарства, приемани от пациентите. Лираглутид няма клинично значим ефект върху фармакокинетичните параметри на парацетамол, аторвастатин, гризеофулвин, лизиноприл и дигоксин, етинилестрадиол и левоноргестрел контрацептиви. Не са провеждани проучвания за взаимодействието на Liraglutide с варфарин.

Лекарства, дози и схеми на лечение

ВИКТОЗА

(NOVO NORDISK, Дания) - Лираглутид, разтвор за подкожно приложение 6 mg / 1 ml; патрони в писалки за спринцовки за 3 ml, 18 mg в една писалка за спринцовки

Лекарството Victoza се инжектира изключително подкожно 1 път / ден. в корема, бедрото или рамото по всяко време, независимо от приема на храна. За предпочитане е лекарството да се прилага по едно и също време на деня, удобно за пациента. Началната доза на лекарството е 0,6 mg / ден. След употреба на лекарството в продължение на поне една седмица, дозата трябва да се увеличи до 1,2 mg. За да се постигне най-добрият гликемичен контрол, дозата на Victoza може да бъде увеличена до максимална доза от 1,8 mg, но само след като се използва в доза от 1,2 mg в продължение на поне една седмица. За да се коригира дозата на лекарството Viktoza, не се изисква самоконтрол на кръвната захар.

Не се изисква корекция на дозата на лекарството Victoza в зависимост от възрастта, въпреки че опитът с употребата на лекарството при пациенти на възраст над 75 години днес е малък.

Показания и ефективност. Лекарството Victoza (Liraglutide) може да се използва за T2DM като:

- монотерапия като допълнение към диетата и упражненията;

- като част от комбинираната терапия с метформин, производни на сулфонилурея (PSM) или метформин и пиоглитазон;

- при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол на фона на предходна терапия с 1-2 перорални хипогликемични лекарства (PAD), използващи максимално поносимите дози метфомин и PSM.

.Лекарството Victoza може да се използва за T2DM като монотерапия и в този случай причинява значително (2,1% с HbA 1 c> 9,5%) и дългосрочно (12 месеца) намаляване на индекса HbA1c в сравнение със същия показател при пациенти получаващи глимепиридна терапия. И броят на пациентите, достигнали нивото на HbA1c

Лекарството Victoza се препоръчва да се предписва в допълнение към настоящата терапия с метформин или комбинирана терапия с метформин с пиоглитазон. Метформин и / или пиоглитазон могат да продължат със същата доза. Victoza може също да се прилага със сулфатно лекарство или да се комбинира с комбинирана терапия със сулфонамид / метформин. За да се коригира дозата на Viktoza, не се изисква самоконтрол на кръвната глюкоза - тя не може да падне под нормата поради аналога на GLP-1. Когато обаче Victoza се комбинира с производни на сулфонилурея, рискът от хипогликемия е много реален и следователно в тези случаи е необходимо често самоконтрол на гликемията, поне в началото на терапията. Когато добавяте Victoza към терапия със сулфаниламид, може да се наложи намаляване на дозата на сулфонамид, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия..

На 26-та седмица от употребата на лекарството в комбинация с метформин, производни на сулфонилурея или комбинация на метформин с тиазолидиндион, броят на пациентите, които са достигнали HbA1c ≤ 6,5%, значително се е увеличил спрямо броя на пациентите, получили терапия с таблетирани антихипергликемични лекарства, без добавяне на Victoza... Victoza в комбинирана терапия с метформин + глимепирид или метформин + розиглитазон в продължение на 26 седмици причинява значително и дългосрочно намаляване на HbA1c в сравнение с плацебо.

Нивата на глюкозата на гладно намаляват с 0,7-2,4 mmol / L, докато приемате Victoza както като монотерапия, така и в комбинация с едно или две перорални хипогликемични средства. Това намаление се наблюдава още през първите две седмици от началото на лечението..

Не се изисква корекция на дозата на Viktor в зависимост от възрастта, въпреки че опитът с употребата на лекарството при пациенти на възраст над 75 години днес е малък. Не се изисква намаляване на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане.

Victoza намалява телесното тегло. Терапията с лираглутид води до надеждно и трайно намаляване на телесното тегло, главно поради намаляване, предимно на висцералните и коремните мазнини. По време на 52 седмици монотерапия с Victoza се наблюдава намаляване на телесното тегло средно с 1,0-2,8 kg. Загуба на тегло се наблюдава, когато Viktoza се комбинира с метформин, глимепирид и / или розиглитазон. При комбинацията на Victoza с метформин обемът на подкожната мастна тъкан намалява с 13-17%. Най-голямото намаляване на телесното тегло се наблюдава при пациенти с първоначално увеличен индекс на телесна маса (ИТМ). Загубата на тегло е независима от гаденето като страничен ефект от лечението

Във всички клинични проучвания лекарството Victoza причинява намаляване на систоличното кръвно налягане със средно 2,3-6,7 mm Hg и преди началото на намаляване на телесното тегло.

Странични ефекти, ограничения и противопоказания. Victoza се понася добре от пациентите. Най-честите нежелани реакции, свързани с употребата на лираглутид, са нарушения на стомашно-чревния тракт: гадене, диария и понякога повръщане. Тези нежелани реакции обикновено са леки, по-чести са в началото на терапията и с продължаването на лечението тежестта на реакцията постепенно намалява, докато диспептичните симптоми бъдат напълно прекратени..

Victose се понася добре от пациентите.

Най-честите нежелани реакции, свързани с употребата на лираглутид, са нарушения на стомашно-чревния тракт: гадене, диария и понякога повръщане. Тези нежелани реакции обикновено са леки, по-чести са в началото на терапията и с продължаването на лечението тежестта на реакцията постепенно намалява, докато диспептичните симптоми бъдат напълно прекратени..

Рискът от развитие на хипогликемични състояния с монотерапия с лираглутид е сравним с плацебо. Когато се комбинира с други хипогликемични лекарства, честотата на хипогликемията може да се увеличи в зависимост от вида и дозата на хипогликемичното лекарство в комбинация с което се използва Victoza.

Описано е развитието на С-клетъчна хиперплазия и С-клетъчни тумори (включително карцином) при проучвания върху мишки и плъхове на фона на приложението на лираглутид в дози, значително по-високи от тези, използвани при лечението на T2DM. По отношение на хората обаче понастоящем не е доказано такова действие на лираглутид. В клинични проучвания, включително дългосрочни, най-честите нежелани реакции на щитовидната жлеза при употребата на Victoza са доброкачествени новообразувания на щитовидната жлеза, повишени серумни нива на калцитонин и гуша, които са регистрирани при 0,5%, 1% и 0,8 % от пациентите, съответно.

Като се вземат предвид горните резултати от изследванията, лираглутид е противопоказан само в изключително редки случаи, а именно при пациенти с фамилни форми на медуларен рак на щитовидната жлеза на MTC и при пациенти със синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN 2).

В програмата за клинични изпитвания лираглутид съобщава за 7 случая на панкреатит сред пациенти, получаващи терапия с този аналог на GLP-1 (2,2 на 1000 пациенти годишно). Някои от тези пациенти са имали други рискови фактори за панкреатит (анамнеза за жлъчнокаменна болест, злоупотреба с алкохол). Няколко от пациентите, включени в програмата LEAD, са имали индикация за предходен остър или хроничен панкреатит. Освен това, нито един от тях не е развил панкреатит по време на лечение с лираглутид..

По този начин понастоящем няма достатъчно данни за установяване на причинно-следствена връзка между риска от развитие на остър панкреатит и терапията с лираглутид..

В същото време трябва да се има предвид, че рискът от развитие на панкреатит при пациенти с диабет тип 2 е 2,8 пъти по-висок, отколкото при общата популация и е приблизително 4,2 случая на 1000 пациенти годишно. В тази връзка, ако пациентът има анамнеза за панкреатит или жлъчнокаменна болест или хронично злоупотребява с алкохол, тогава лекарството Victoza трябва да се предписва с повишено внимание.

Понастоящем има ограничен опит с употребата на лекарството Victoza при пациенти с чернодробна недостатъчност, поради което е противопоказано да се използва при чернодробна недостатъчност от всякаква степен..

Victoza е противопоказан при жени по време на бременност и кърмене, тъй като при тези състояния не са провеждани проучвания при лице с лираглутид.

Употребата на лекарството Victoza е противопоказана при пациенти с тежко бъбречно увреждане, вкл. при пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност.

Поради ограничен опит се препоръчва да се използва с повишено внимание при пациенти с HF I и II функционален клас съгласно класификацията NYHA; нарушена бъбречна функция с умерена тежест; лица на възраст над 75 години.

Противопоказания за употребата на лекарството Victoza:

- захарен диабет тип 1;

- периодът на кърмене;

- свръхчувствителност към активното вещество или други компоненти, съставляващи лекарството.

- тежка бъбречна дисфункция (GFR

- нарушения на чернодробната функция;

- сърдечна недостатъчност от III и IV функционален клас според класификацията на NYHA;

Прочетете Повече За Причините За Диабет